Nízkonákladová technologie umožňující obrazem řízenou fotodynamickou terapii (PDT) rakoviny ústní dutiny. (UH3-India)

Studijní zařízení:

Screening před studiem: Pacienti přicházejí do ambulantních zařízení ušní, nosní a krční (ORL)/orální a maxilofaciální/plastické a rekonstrukční chirurgie. ORL specialista obvykle řeší rané případy (biopsií prokázané malignity), zatímco ORL a plastičtí chirurgové společně řeší pokročilé případy. Screening pacientů bude probíhat v ambulancích. Zkoušející povedou rozhovory s každým subjektem, aby vytvořili stručnou relevantní lékařskou anamnézu a určili, že jsou splněna všechna výběrová kritéria. Předmět obdrží vysvětlení cílů studie, možných rizik a přínosů studie. Po vyhodnocení anamnézy pacientů bude proveden krevní test ke kontrole jaterních funkcí. Po krevní zprávě a kritériích pro zařazení a vyloučení bude konzultant diskutovat a edukovat pacienty o fotosenzibilizaci a fotodynamické terapii (PDT). Pokud jsou pacienti ochotni zúčastnit se studie, spoluřešitel obdrží podepsaný formulář souhlasu. Po získání podepsaného formuláře souhlasu konzultant naplánuje schůzku s PDT terapii.

Postup po zařazení: Vyšetřovatelé plánují do této studie zařadit 30 pacientů s rakovinou dutiny ústní. Studie bude probíhat na Jawaharlal Nehru Medical College (JNMC), Aligarh. Tato časová osa postupů bere v úvahu, že mnoho pacientů může potřebovat cestovat ze vzdálených venkovských oblastí se špatným přístupem k dopravě, takže nelze předpokládat, že pacienti mají pohodlný přístup k návratu na kliniku pro vícenásobné opakované biopsie.

Příprava a podávání kyseliny aminolevulové (ALA): Kyselina aminolevulová (ALA) schválená FDA od společnosti Dusa Pharmaceuticals, Inc., Wilmington, Massachusetts (MA) bude použita v práškové formě. Pacientům se před podáním ALA nejprve podá základní ultrazvuk ústní dutiny. V případě potenciálně fertilních žen bude před podáním ALA proveden sérový těhotenský test pomocí sady SD (Standard Diagnostic Inc, Indie) Bioline. Hodinu před podáním ALA bude analgetikum (Aceclofenac 200 mg, Intas Pharmaceuticals, Indie), protizánětlivé léčivo (HifenacSR 200 mg; Intas Pharmaceuticals, Indie) a antiemetikum (Domperidon, Domperon, 10 mg; Cadila Pharmaceuticals, Inc.) Inc. podáván pacientům perorálně, aby se zabránilo nevolnosti a bolesti. ALA, celkem 60 mg/kg, bude podávána orálně ve třech opakovaných dávkách 20 mg/kg ALA rozpuštěné buď v pomerančovém džusu nebo nealkoholickém nápoji, což snižuje potenciál vodíku (pH) roztoku, při 0,1 a 2 hodiny.

Den první: Základní zobrazení; Měření fluorescence: Fluorescence PpIX (Protoporphyrin IX) bude zaznamenávána pomocí 405nm excitačního světla dodávaného ze zdroje Light-Emitting Diode (LED) napájeného chytrým telefonem. Jedná se o neinvazivní systém. Fluorescence PpIX bude vyfotografována pomocí fotoaparátu zabudovaného ve smartphonu. Výhodou tohoto kroku je, že z dlouhodobého hlediska odpadne nutnost biopsií ke stanovení koncentrací PpIX a umožní online dozimetrii přizpůsobenou jednotlivým pacientům. U každého subjektu budou pořízeny tři fotografie: první fotografie bude pořízena před podáním ALA pacientům, druhá fotografie bude pořízena po 2-3 hodinách inkubace ALA a třetí fotografie bude pořízena bezprostředně po léčbě PDT.

Zobrazovací postup před léčbou: Po 2–3 hodinách ponechání PpIX konverze a akumulace v maligní tkáni bude získán základní obraz nádoru pomocí smartphonového zobrazovacího přístupu PpIX. V této klinické validační studii budou tyto fluorescenční snímky PpIX použity k rozhodování o léčbě nad rámec vizuálního vedení pro umístění aplikátoru na lézi.

Postup PDT: Ihned po krátkém zobrazovacím sezení (přibližně 5 minut) bude léčba PDT pokračovat. V závislosti na přesném stanoveném rozvrhu frakcionace bude celková fluence 100 Joule/cm2 na povrch léze aplikována s plochou aplikátorů nebo stlačeným aplikátorem po dobu přibližně 30-45 minut. Umístění bude takové, aby celý rozsah léze spadal do 1 mm okraje oblasti aplikátoru. Každých 10 minut je pacientovi poskytnuta 2-3minutová přestávka a personál studie zkontroluje správné umístění sondy. Ošetřující lékař provede umístění aplikátoru za pomoci sestry podle potřeby tak, aby těsně přiléhal k aktivnímu povrchu směřujícímu k lézi. Při silném přitlačování systému pro dodávání světla na hrotu aplikátoru proti tkáni bude zapotřebí opatrnosti. Pokud je jeden tlak příliš silný a tkáň je dočasně hypoxická, nedojde k žádnému účinku PDT. Během terapie nechávají pacienti svá ústa zavřená kolem optického vlákna. V závislosti na přesné orientaci léze v ústní dutině může být použit chránič úst, který usnadní umístění aplikátoru, nebo pokud to zlepší pohodlí pacienta. Také, aby se napomohlo stabilizaci vlákna a zlepšilo pohodlí pacienta, může být použit ergonomický vnější polohovací držák, který pomůže udržet optické vlákno v poloze. Za předpokladu, že bude dbáno na to, aby žádné náhodné pohyby těla při ozařování nevedly k výraznému posunu pohybu aplikátoru, budou pacienti moci číst časopis, sledovat televizi (televizi), pokud je k dispozici, nebo provádět jiné podobné činnosti ze sedu. Malé léze mohou být v tomto časovém intervalu kompletně ošetřeny, zatímco (jak je uvedeno výše), větší léze mohou vyžadovat jednu nebo více dalších aplikací. Pacienti dostanou analgetikum Aceklofenac, HifinacSR (200 mg); Intas Pharmaceuticals, Indie, aby se zabránilo bolesti. Během ozařování budou pacientům poskytnuty také vhodné laserové ochranné brýle.

Zobrazování po ošetření: Na konci ošetření PDT bude vlákno pro přenos světla odstraněno a bude získán následný fluorescenční snímek smartphonu pro pozdější analýzu PpIX fotobělení. Pacienti dostanou pokyny k obnovení běžných činností. Po zákroku bude pacientovi doporučeno vyhýbat se jídlům, která jsou kořeněná, pálivá nebo mastná po dobu nejméně 6 hodin, a doporučeno, aby podle potřeby užíval analgetikum Aceclofenac, HifinacSR (200 mg); Intas Pharmaceuticals, Indie. abyste se vyhnuli bolesti. Pacientům bude také doporučeno, aby přestali kouřit a žvýkat tabákové výrobky.

Den druhý až třetí: Rutinní kompletní vyšetření krve včetně jaterního testu (LFT) bude provedeno 1 až 2 dny po požití ALA. Pokud se zaznamenají abnormality, provede se kontrolní vyšetření krve, které zahrnuje test funkce ledvin (močovina v krvi, sérový kreatinin, kyselina močová) a měření elektrolytů v krvi.

Sedmý až desátý den: Při následném vyšetření, 7 dní po léčbě, bude proveden ultrazvuk ústní dutiny k posouzení léčebné odpovědi podle plochy léze (cm2) a hloubky (mm). V rámci této studie bude také znovu podána ALA (pokud konkrétní pacient neměl nežádoucí reakci na ALA při počáteční léčbě), aby bylo možné provést i následné fluorescenční zobrazování. V této fázi je opět zahrnuto fluorescenční zobrazování pro validaci samotného postupu, nikoli pro rozhodování o dalších krocích léčby této kohorty pacientů. Kontrolní ultrazvuk však bude rozhodovacím bodem, který určí, zda daný pacient potřebuje podstoupit chirurgickou excizi reziduálního nádoru (případně s další radioterapií a/nebo chemoterapií, jak určí tým klinického lékaře), nebo zda není žádné reziduální onemocnění. V místě původního onemocnění bude provedena biopsie pro histologické potvrzení léčebné odpovědi a/nebo progrese onemocnění (rozvoj invazivního onemocnění). Pokud radiolog po ultrazvukovém vyšetření zaznamená reziduální tumor, chirurg ORL provede biopsii a tkáň bude konzervována ve formalínu a odeslána k histopatologickému posouzení. Hloubka nekrózy hodnocená z histopatologie bude sloužit jako koncový bod pro hodnocení technologie. Tato histopatologická data budou také použita pro validaci zobrazení pro stanovení shody fluorescenčního kontrastu s histologicky potvrzenou maligní tkání.

Model následného sledování: Pacienti, kteří mají dobrou odpověď na PDT, nebudou muset podstoupit operaci, což by ohrozilo vynikající hojení sliznice, které bylo hlášeno u této modality. Zároveň pacienti, jejichž onemocnění má částečnou nebo žádnou odpověď na PDT, budou stále dostávat stejnou standardní péči (chirurgická excize, chemo/radiace), kterou by měli, kdyby se do studie nezapsali. Je také možné, že léčba PDT, i když odpověď nebyla úplná, by mohla snížit rozsah excize požadovaných u těchto subjektů. Proto na konci studie prokážeme užitečnost této technologie bez přerušení toku léčby/managementu pacientů, jejichž onemocnění má částečnou nebo žádnou odpověď na PDT. Bez ohledu na průběh této studie bude další sledování všech pacientů provedeno 1 měsíc, 3 měsíce, 6 měsíců, 9 měsíců, 12 měsíců a 2 roky po léčbě. Všechna získaná data o pacientech budou před analýzou mimo pracoviště, která bude pokračovat po celou dobu studie, náležitě deidentifikována podle místních institucionálních směrnic.

Klinická validační studie bude také sloužit jako příležitost ke shromáždění dat o pacientech, která budou neocenitelná ve dvou kapacitách: 1) k získání důležitých informací bezprostředně relevantních pro individuální péči o pacienty a 2) s ohledem na udržitelnost se výzkumníci budou snažit porozumět kulturním bariérám přijetí nebo dodržování navrhovaného ošetření PDT, které bude zohledněno v plánech dosahu a školení. Cílem této validační studie není provést srovnání mezi různými intervencemi, ale spíše poskytnout potvrzení, že bezpečnost a účinnost nízkonákladového přístupu je ekvivalentní předchozím zprávám o léčbě rakoviny ústní formou PDT v tradičním lékařském prostředí v JNMC.