Kostengünstige Basistechnologie für die bildgeführte photodynamische Therapie (PDT) von Mundkrebs. (UH3-India)

Studieneinrichtung:

Screening vor der Studie: Patienten kommen in ambulante Einrichtungen für Hals-, Nasen- und Ohrenheilkunde (HNO)/Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie/Plastische und Rekonstruktive Chirurgie. Typischerweise behandelt ein HNO-Arzt frühe Fälle (durch Biopsie nachgewiesene bösartige Erkrankungen), während sich HNO- und plastische Chirurgen gemeinsam mit fortgeschrittenen Fällen befassen. Das Screening der Patienten findet in den Ambulanzen statt. Der/die Prüfer wird/werden jeden Probanden befragen, um eine kurze, relevante Krankengeschichte zu erstellen und festzustellen, dass alle Auswahlkriterien erfüllt sind. Der Proband erhält eine Erläuterung zu den Studienzielen, möglichen Risiken und Nutzen der Studie. Nach Auswertung der Anamnese der Patienten wird eine Blutuntersuchung durchgeführt, um den Leberfunktionstest zu überprüfen. Nach dem Blutbericht und den Ein- und Ausschlusskriterien wird der Berater die Patienten über die Photosensibilisierung und die photodynamische Therapie (PDT) besprechen und aufklären. Wenn Patienten bereit sind, an der Studie teilzunehmen, erhält der Mitprüfer eine unterschriebene Einverständniserklärung. Nach Erhalt einer unterschriebenen Einverständniserklärung vereinbart der Berater einen Termin für die PDT-Therapie.

Verfahren nach der Aufnahme: Die Forscher planen, 30 Patienten mit Mundhöhlenkrebs in diese Studie aufzunehmen. Die Studie wird am Jawaharlal Nehru Medical College (JNMC), Aligarh, durchgeführt. Dieser Zeitplan der Verfahren berücksichtigt, dass viele Patienten möglicherweise aus abgelegenen ländlichen Gebieten mit schlechter Verkehrsanbindung anreisen müssen, sodass nicht davon ausgegangen werden kann, dass Patienten bequemen Zugang haben, um für mehrere wiederholte Biopsien in die Klinik zurückzukehren.

Zubereitung und Verabreichung von Aminolävulinsäure (ALA): Die von der FDA zugelassene Aminolävulinsäure (ALA) von Dusa Pharmaceuticals, Inc., Wilmington, Massachusetts (MA) wird in Pulverform verwendet. Die Patienten erhalten zunächst vor der ALA-Verabreichung einen Baseline-Ultraschall der Mundhöhle. Bei potenziell gebärfähigen Frauen wird vor der ALA-Verabreichung mit dem Bioline-Kit von SD (Standard Diagnostic Inc, Indien) ein Serum-Schwangerschaftstest durchgeführt. Eine Stunde vor der ALA-Verabreichung werden Analgetikum (Aceclofenac 200 mg, Intas Pharmaceuticals, Indien), entzündungshemmendes Medikament (HifenacSR 200 mg; Intas Pharmaceuticals, Indien) und Antiemetikum (Domperidon, Domperon, 10 mg; Cadila Pharmaceuticals, Inc., Indien) sein Patienten oral verabreicht, um Übelkeit und Schmerzen zu vermeiden. ALA, insgesamt 60 mg/kg, wird oral über drei wiederholte Dosen von 20 mg/kg ALA verabreicht, die entweder in Orangensaft oder einem Erfrischungsgetränk gelöst sind, wodurch das Wasserstoffpotential (pH) der Lösung auf 0, 1 gesenkt wird und 2 Stunden.

Erster Tag: Baseline-Bildgebung; Fluoreszenzmessung: Die PpIX (Protoporphyrin IX)-Fluoreszenz wird mit 405-nm-Anregungslicht aufgezeichnet, das von einer von einem Smartphone gespeisten Leuchtdiodenquelle (LED) geliefert wird. Dies ist ein nicht-invasives System. Die PpIX-Fluoreszenz wird mit der im Smartphone eingebetteten Kamera fotografiert. Der Vorteil dieses Schrittes liegt darin, dass Biopsien zur Bestimmung der PpIX-Konzentration langfristig entfallen und eine patientenindividuelle Online-Dosimetrie möglich sein könnte. Von jedem Probanden werden drei Fotos gemacht: das erste Foto wird vor der Verabreichung von ALA an die Patienten gemacht, das zweite Foto nach 2-3 Stunden ALA-Inkubation und das dritte Foto wird unmittelbar nach der PDT-Behandlung gemacht.

Bildgebendes Verfahren vor der Behandlung: Nachdem 2-3 Stunden für die PpIX-Umwandlung und -Akkumulation im bösartigen Gewebe verstrichen sind, wird ein Ausgangsbild des Tumors mithilfe des Smartphone-PpIX-Bildgebungsverfahrens erstellt. In dieser klinischen Validierungsstudie werden diese PpIX-Fluoreszenzbilder verwendet, um Behandlungsentscheidungen zu treffen, die über die visuelle Anleitung zur Platzierung des Applikators auf der Läsion hinausgehen.

PDT-Verfahren: Unmittelbar nach der kurzen Bildgebungssitzung (ca. 5 Minuten) wird die PDT-Behandlung fortgesetzt. Abhängig vom festgelegten genauen Fraktionierungsplan wird eine Gesamtfluenz von 100 Joule/cm2 an der Läsionsoberfläche mit einem Bereich von Applikatoren oder einem komprimierten Applikator für etwa 30-45 Minuten abgegeben. Die Platzierung erfolgt so, dass das volle Ausmaß der Läsion innerhalb eines Randbereichs von 1 mm des Applikatorbereichs liegt. Alle 10 Minuten erhält der Patient eine Pause von 2-3 Minuten und das Studienpersonal überprüft die korrekte Platzierung der Sonde. Der Kliniker führt die Platzierung des Applikators bei Bedarf mit Hilfe einer Krankenschwester durch, damit er eng an der aktiven Oberfläche anliegt, die der Läsion zugewandt ist. Vorsicht ist geboten, wenn ein mit einem Applikator versehenes Lichtabgabesystem hart gegen Gewebe gedrückt wird. Wenn man zu stark drückt und das Gewebe vorübergehend hypoxisch wird, wird es keinen PDT-Effekt geben. Während der Therapie lassen die Patienten ihren Mund um die optische Faser herum geschlossen. Abhängig von der genauen Ausrichtung der Läsion in der Mundhöhle kann ein Mundschutz verwendet werden, um die Positionierung des Applikators zu erleichtern oder wenn dies den Patientenkomfort verbessert. Um die Stabilisierung der Faser zu unterstützen und den Patientenkomfort zu verbessern, kann auch eine ergonomische externe Positionierungshalterung verwendet werden, um dabei zu helfen, die optische Faser in Position zu halten. Vorausgesetzt, dass darauf geachtet wird, dass keine zufälligen Körperbewegungen während der Bestrahlung zu einer signifikanten Verschiebung der Bewegung des Applikators führen, können die Patienten eine Zeitschrift lesen, (falls verfügbar) fernsehen oder ähnliche Aktivitäten im Sitzen durchführen. Kleine Läsionen können in diesem Zeitintervall vollständig behandelt werden, während (wie oben erwähnt) größere Läsionen eine oder mehrere zusätzliche Anwendungen erfordern können. Die Patienten erhalten das Analgetikum Aceclofenac, HifinacSR (200 mg); Intas Pharmaceuticals, Indien, um Schmerzen zu vermeiden. Den Patienten wird während der Bestrahlung auch eine geeignete Laserschutzbrille zur Verfügung gestellt.

Bildgebung nach der Behandlung: Am Ende der PDT-Behandlung wird die Lichtleitfaser entfernt und ein Follow-up-Smartphone-Fluoreszenzbild für die spätere Analyse der PpIX-Photobleichung erstellt. Die Patienten erhalten Anleitungen zur Wiederaufnahme normaler Aktivitäten. Nach dem Eingriff wird dem Patienten empfohlen, scharfe, scharfe oder ölige Speisen für mindestens 6 Stunden zu vermeiden und bei Bedarf Analgetika einzunehmen Aceclofenac, HifinacSR (200 mg); Intas Pharmaceuticals, Indien. Schmerzen zu vermeiden. Den Patienten wird auch geraten, mit dem Rauchen und dem Kauen von Tabakprodukten aufzuhören.

Tag 2 bis 3: Routinemäßige vollständige Blutuntersuchungen, einschließlich eines Leberfunktionstests (LFT), werden 1 bis 2 Tage nach der Einnahme von ALA durchgeführt. Wenn Anomalien festgestellt werden, wird eine Blutuntersuchung durchgeführt, die einen Nierenfunktionstest (Blutharnstoff, Serumkreatinin, Harnsäure) und eine Messung der Blutelektrolyte umfasst.

Tag sieben bis zehn: Bei einer Nachuntersuchung 7 Tage nach der Behandlung wird ein Ultraschall der Mundhöhle durchgeführt, um das Ansprechen auf die Behandlung nach Läsionsfläche (cm2) und Tiefe (mm) zu beurteilen. Als Teil dieser Studie wird ALA auch erneut verabreicht (es sei denn, ein bestimmter Patient hatte bei der Erstbehandlung eine Nebenwirkung auf ALA), damit auch eine nachfolgende Fluoreszenzbildgebung durchgeführt werden kann. Auch in diesem Stadium wird die Fluoreszenzbildgebung zur Validierung des Verfahrens selbst einbezogen, nicht um über die nächsten Behandlungsschritte für diese Patientenkohorte zu entscheiden. Der Nachsorge-Ultraschall ist jedoch ein Entscheidungspunkt, um zu bestimmen, ob ein bestimmter Patient einer chirurgischen Entfernung des Resttumors unterzogen werden muss (möglicherweise mit zusätzlicher Strahlen- und/oder Chemotherapie, wie vom Klinikteam festgelegt) oder ob keine Resterkrankung vorhanden ist vorhanden ist, wird an der ursprünglichen Krankheitsstelle eine Biopsie durchgeführt, um das Ansprechen auf die Behandlung und/oder das Fortschreiten der Krankheit (Entwicklung einer invasiven Krankheit) histologisch zu bestätigen. Wenn der Radiologe nach dem Ultraschallverfahren einen Resttumor meldet, führt ein HNO-Chirurg eine Biopsie durch und das Gewebe wird in Formalin konserviert und zur histopathologischen Beurteilung geschickt. Die anhand der Histopathologie bewertete Nekrosetiefe dient als Endpunkt für die Bewertung der Technologie. Diese histopathologischen Daten werden auch zur Validierung der Bildgebung verwendet, um eine Fluoreszenzkontrastübereinstimmung mit histologisch bestätigtem bösartigem Gewebe herzustellen.

Follow-up-Modell: Patienten, die gut auf die PDT ansprechen, müssen sich keiner Operation unterziehen, die die ausgezeichnete Heilung der Schleimhaut, die mit dieser Modalität berichtet wurde, beeinträchtigen würde. Gleichzeitig erhalten Patienten, deren Erkrankung teilweise oder nicht auf PDT anspricht, weiterhin den gleichen Behandlungsstandard (chirurgische Exzision, Chemotherapie/Bestrahlung), den sie erhalten würden, wenn sie nicht an der Studie teilgenommen hätten. Es ist auch möglich, dass die PDT-Behandlung, selbst wenn das Ansprechen nicht vollständig war, den Umfang der erforderlichen Exzision bei diesen Probanden verringern könnte. Daher werden wir am Ende der Studie die Nützlichkeit dieser Technologie nachgewiesen haben, ohne den Behandlungsfluss/das Management der Patienten zu unterbrechen, deren Krankheit teilweise oder gar nicht auf PDT anspricht. Ungeachtet des Verlaufs dieser Studie werden zusätzliche Nachuntersuchungen bei allen Patienten 1 Monat, 3 Monate, 6 Monate, 9 Monate, 12 Monate und 2 Jahre nach der Behandlung durchgeführt. Alle erhaltenen Patientendaten werden vor der Off-Site-Analyse, die während der gesamten Studie fortgesetzt wird, gemäß den lokalen institutionellen Richtlinien angemessen anonymisiert.

Die klinische Validierungsstudie wird auch als Gelegenheit dienen, Patientendaten zu sammeln, die in zweierlei Hinsicht von unschätzbarem Wert sind: 1) um wichtige Informationen zu erhalten, die unmittelbar für die individuelle Patientenversorgung relevant sind, und 2) mit Blick auf Nachhaltigkeit werden die Forscher versuchen, kulturelle Barrieren zu verstehen Akzeptanz oder Einhaltung der vorgeschlagenen PDT-Behandlung, die in den Beratungs- und Schulungsplänen berücksichtigt wird. Die vorliegende Validierungsstudie ist nicht darauf ausgelegt, einen Vergleich zwischen verschiedenen Interventionen anzustellen, sondern vielmehr eine Validierung zu liefern, dass die Sicherheit und Wirksamkeit des kostengünstigen Ansatzes den früheren Berichten über die PDT-Behandlung von Mundkrebs in traditionellen medizinischen Einrichtungen bei JNMC entspricht.