Bezpečnost monoterapie TT-00420 u pacientek s pokročilými solidními nádory a trojnásobně negativním karcinomem prsu

Kritéria pro zařazení:

1. Věk od 18 let do 75 let v době poskytnutí informovaného souhlasu
2. Skupiny s eskalací dávky: Histopatologické nebo cytologicky dokumentované lokálně pokročilé nebo metastatické solidní nádory, které nemají dostupné standardní terapeutické léčebné možnosti Skupiny s expanzí dávky: Histopatologicky nebo cytologicky dokumentované lokálně pokročilé nebo metastatické TNBC nebo SAT

3. Kohorta rozšíření dávky TNBC:

   1. Histologicky prokázaný invazivní karcinom prsu s trojnásobně negativním stavem receptorů podle ústavního standardu a s potvrzenou negativní na ER a PR pomocí IHC (<10 % pozitivních nádorových jader)
   2. relabující/refrakterní na alespoň jednu linii systémové chemoterapie
4. Alespoň jedna měřitelná léze definovaná kritérii RECIST V1.1 pro solidní nádory
5. Stav výkonu ECOG 0 nebo 1

6. Při screeningu a do 10 dnů od zahájení léčby potvrzená adekvátní orgánová funkce, o čemž svědčí:

   • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/l
   • Hemoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dl
   • Krevní destičky (plt) ≥ 100 x 10^9/l
   • AST/SGOT a ALT/SGPT ≤ 2,5 x horní hranice normálu (ULN) nebo ≤ 5,0 x ULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy
   • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ULN nebo přímý bilirubin < ULN u pacientů s hladinami celkového bilirubinu > 1,5 ULN
   • Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN nebo vypočtená 24hodinová clearance ≥ 50 ml/min
   • Negativní těhotenský test do 72 hodin před zahájením studijní léčby u všech žen před menopauzou a žen < 12 měsíců po nástupu menopauzy
7. Musí souhlasit s užíváním dostatečných antikoncepčních metod, aby se zabránilo otěhotnění během studie a alespoň 6 měsíců po ukončení léčby ve studii
8. Schopnost podepsat informovaný souhlas a dodržovat protokol

Kritéria vyloučení:

1. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící
2. Ženy ve fertilním věku (WOCBP), které nepoužívají adekvátní antikoncepci
3. Pacienti s jakoukoli hematologickou malignitou. Patří sem leukémie (jakákoli forma), lymfom a mnohočetný myelom.

4. Pacienti s

   1. anamnéza primárních nádorů centrálního nervového systému nebo
   2. karcinomatózní meningitida Poznámka: Pacienti s léčenými mozkovými metastázami, kteří jsou bez kortikosteroidů a jsou klinicky stabilní 28 dní, jsou způsobilí k zařazení

5. Pacienti s následujícími poruchami nálady podle posouzení zkoušejícího nebo psychiatra nebo jako výsledek pacientova dotazníku pro hodnocení nálady:

   • Lékařsky zdokumentovaná anamnéza nebo aktivní velká depresivní epizoda, bipolární porucha (I nebo II), obsedantně-kompulzivní porucha, schizofrenie; anamnéza sebevražedného pokusu nebo myšlenky na sebevraždu nebo myšlenky na vraždu (bezprostřední riziko ublížení ostatním)
   • ≥ úzkost 3. stupně CTCAE
   • Psychiatrický úsudek, je-li k dispozici, má přednost před výsledkem dotazníku hodnocení nálady/úsudkem zkoušejícího

6. Porucha srdeční funkce nebo klinicky významná srdeční onemocnění, včetně, ale bez omezení na kterékoli z následujících:

   1. LVEF < 45 %, jak bylo stanoveno skenem MUGA nebo ECHO
   2. Vrozený syndrom dlouhého QT intervalu
   3. QTc ≥ 450 ms na screeningovém EKG
   4. Nestabilní angina pectoris ≤ 3 měsíce před zahájením studie
   5. Akutní infarkt myokardu ≤ 3 měsíce před zahájením studie

7. Pacienti s

   1. neřešený průjem ≥ CTCAE 2. stupně, popř
   2. narušení funkce trávicího traktu (GI), popř
   3. GI onemocnění, které může významně změnit absorpci TT-00420 (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nauzea, zvracení, průjem, malabsorpční syndrom nebo resekce tenkého střeva).
8. Jiné souběžné závažné a/nebo nekontrolované souběžné zdravotní stavy (např. nekontrolovaná hypertriglyceridémie [triglyceridy > 500 mg/dl], aktivní nebo nekontrolovaná infekce), které by mohly způsobit nepřijatelná bezpečnostní rizika nebo ohrozit dodržování protokolu
9. Pacienti, kteří podstoupili chemoterapii, cílenou terapii nebo imunoterapii ≤ 4 týdny (6 týdnů pro nitrosomočovinu nebo mitomycin-C) před zahájením studie s lékem nebo kteří se nezotabili z vedlejších účinků takové terapie
10. Pacienti, kteří podstoupili širokopásmovou radioterapii ≤ 4 týdny nebo omezené ozařování v terénu pro paliaci ≤ 2 týdny před zahájením studovaného léku nebo kteří se nezotabili z vedlejších účinků takové terapie
11. Pacienti, kteří podstoupili velký chirurgický zákrok ≤ 4 týdny před zahájením studie s lékem nebo kteří se nezotabili z vedlejších účinků takové léčby
12. Pacienti, kteří byli léčeni jakýmikoli růstovými faktory stimulujícími hematopoetické kolonie (např. G-CSF, GM-CSF) ≤ 2 týdny před zahájením studie léku. Léčba erytropoetinem nebo darbepoetinem, pokud byla zahájena před zařazením do studie, může pokračovat
13. Pacienti, kteří jsou v současné době léčeni terapeutickými dávkami warfarinu sodného (Coumadin®) nebo jakýchkoli jiných antikoagulancií odvozených od kumarinu
14. Pacienti, kteří dostávali kortikosteroidy ≤ 2 týdny před zahájením studovaného léku nebo kteří se neupravili z vedlejších účinků takové léčby
15. Pacienti, kteří jsou v současné době léčeni léky, u nichž je známo riziko prodloužení QT intervalu nebo indukce Torsades de Pointes, a léčbu nelze před zahájením studie ukončit ani přejít na jinou medikaci
16. Pacienti, kteří dostávají vysoké až středně silné inhibitory a induktory CYP3A, jak je uvedeno v příloze F
17. Známá diagnóza infekce virem lidské imunodeficience (HIV) (testování HIV není povinné)
18. Známá anamnéza aktivní infekce hepatitidou B (např. reaktivní HBsAg) nebo hepatitidou C (např. je detekována HCV RNA (kvalitativní))
19. Byl očkován živým virem do 30 dnů od plánované první dávky Poznámka: Vakcíny proti sezónní chřipce jsou povoleny.
20. Neschopnost polykat nebo tolerovat perorální léky
21. Má v anamnéze nebo v současné době důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by podle názoru zkoušejícího mohla zmást výsledky studie, narušit účast pacienta a jeho dodržování ve studii