Sikkerhet ved TT-00420 monoterapi hos pasienter med avanserte solide svulster og trippel negativ brystkreft

Inklusjonskriterier:

1. I alderen 18 år til 75 år på tidspunktet for informert samtykke
2. Doseeskaleringskohorter: Histopatologiske eller cytologisk dokumenterte lokalt avanserte eller metastatiske solide svulster som ikke har tilgjengelige standard terapeutiske behandlingsalternativer.

3. TNBC-doseutvidelseskohort:

   1. Histologisk påvist invasivt brystkarsinom med trippel negativ reseptorstatus per institusjonsstandard og med bekreftet negativ for ER og PR av IHC (<10 % positive tumorkjerner)
   2. tilbakefall/refraktær til minst én linje med systemisk kjemoterapi
4. Minst én målbar lesjon som definert av RECIST V1.1-kriterier for solide svulster
5. ECOG-ytelsesstatus på 0 eller 1

6. Tilstrekkelig organfunksjon bekreftet ved screening og innen 10 dager etter behandlingsstart, som dokumentert av:

   • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L
   • Hemoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dl
   • Blodplater (plt) ≥ 100 x 10^9/L
   • AST/SGOT og ALT/SGPT ≤ 2,5 x øvre normalgrense (ULN) eller ≤ 5,0 x ULN hvis levermetastaser er tilstede
   • Totalt bilirubin ≤ 1,5 x ULN, eller direkte bilirubin < ULN for pasienter med totale bilirubinnivåer >1,5 ULN
   • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller beregnet 24-timers clearance ≥ 50 ml/min.
   • Negativ graviditetstest innen 72 timer før start av studiebehandling hos alle premenopausale kvinner og kvinner < 12 måneder etter begynnelsen av overgangsalderen
7. Må godta å ta tilstrekkelige prevensjonsmetoder for å unngå graviditet under studien og inntil minst 6 måneder etter avsluttet studiebehandling
8. Kunne signere informert samtykke og overholde protokollen

Ekskluderingskriterier:

1. Kvinner som er gravide eller ammende
2. Kvinner i fertil alder (WOCBP) som ikke bruker tilstrekkelig prevensjon
3. Pasienter med hematologisk malignitet. Dette inkluderer leukemi (hvilken form som helst), lymfom og multippelt myelom.

4. Pasienter med

   1. en historie med primære svulster i sentralnervesystemet eller
   2. karsinomatøs meningitt Merk: Pasienter med behandlede hjernemetastaser som ikke har kortikosteroider og har vært klinisk stabile i 28 dager er kvalifisert for registrering

5. Pasienter med følgende stemningslidelser som bedømt av etterforskeren eller en psykiater, eller som et resultat av pasientens stemningsvurderingsspørreskjema:

   • Medisinsk dokumentert historie med eller aktiv alvorlig depressiv episode, bipolar lidelse (I eller II), obsessiv-kompulsiv lidelse, schizofreni; en historie med selvmordsforsøk eller selvmordstanker, eller drapstanker (umiddelbar risiko for å skade andre)
   • ≥ CTCAE grad 3 angst
   • Den psykiatriske dommen, hvis den er tilgjengelig, overstyrer resultatet av spørreskjemaet for humørvurdering/etterforskerens vurdering

6. Nedsatt hjertefunksjon eller klinisk signifikante hjertesykdommer, inkludert men ikke begrenset til noen av følgende:

   1. LVEF < 45 % bestemt ved MUGA-skanning eller EKKO
   2. Medfødt langt QT-syndrom
   3. QTc ≥ 450 msek på screening-EKG
   4. Ustabil angina pectoris ≤ 3 måneder før oppstart av studiemedisin
   5. Akutt hjerteinfarkt ≤ 3 måneder før oppstart av studiemedisin

7. Pasienter med

   1. uløst diaré ≥ CTCAE grad 2, eller
   2. svekkelse av gastrointestinal (GI) funksjon, eller
   3. GI-sykdom som signifikant kan endre absorpsjonen av TT-00420 (f.eks. ulcerøse sykdommer, ukontrollert kvalme, oppkast, diaré, malabsorpsjonssyndrom eller tynntarmsreseksjon).
8. Andre samtidige alvorlige og/eller ukontrollerte samtidige medisinske tilstander (f.eks. ukontrollert hypertriglyseridemi [triglyserider > 500 mg/dL], aktiv eller ukontrollert infeksjon) som kan forårsake uakseptable sikkerhetsrisikoer eller kompromittere overholdelse av protokollen
9. Pasienter som har mottatt kjemoterapi, målrettet terapi eller immunterapi ≤ 4 uker (6 uker for nitrosourea eller mitomycin-C) før oppstart av studiemedikamentet eller som ikke har kommet seg etter bivirkninger av slik terapi
10. Pasienter som har mottatt bredfelt strålebehandling ≤ 4 uker eller begrenset feltstråling for palliasjon ≤ 2 uker før oppstart av studiemedikamentet, eller som ikke har kommet seg etter bivirkninger av slik behandling
11. Pasienter som har gjennomgått større operasjoner ≤ 4 uker før oppstart av studiemedikamentet eller som ikke har kommet seg etter bivirkninger av slik behandling
12. Pasienter som har blitt behandlet med hematopoetiske kolonistimulerende vekstfaktorer (f.eks. G-CSF, GM-CSF) ≤ 2 uker før oppstart av studiemedikamentet. Behandling med erytropoietin eller darbepoetin, hvis den ble startet før innmelding, kan fortsettes
13. Pasienter som for tiden mottar behandling med terapeutiske doser warfarinnatrium (Coumadin®) eller andre kumarinderivater av antikoagulantia
14. Pasienter som har fått kortikosteroider ≤ 2 uker før oppstart av studiemedikamentet eller som ikke har kommet seg etter bivirkningene av slik behandling
15. Pasienter som for tiden mottar behandling med medisiner som har kjent risiko for å forlenge QT-intervallet eller indusere Torsades de Pointes, og behandlingen kan verken avbrytes eller byttes til en annen medisin før start av studiemedisin
16. Pasienter som får høye til moderate CYP3A-hemmere og induktorer som oppført i vedlegg F
17. Kjent diagnose av humant immunsviktvirus (HIV) infeksjon (HIV-testing er ikke obligatorisk)
18. Kjent historie med aktiv infeksjon med hepatitt B (f.eks. HBsAg reactive), eller hepatitt C (f.eks. HCV RNA (kvalitativ) er påvist)
19. Har mottatt en levende virusvaksinasjon innen 30 dager etter planlagt første dose Merk: Sesonginfluensavaksiner er tillatt.
20. Manglende evne til å svelge eller tolerere orale medisiner
21. Har en historie eller nåværende bevis på tilstander, terapi eller laboratorieavvik som, etter etterforskerens oppfatning, kan forvirre resultatene av studien, forstyrre pasientens deltakelse og etterlevelse i studien