Безопасность монотерапии ТТ-00420 у пациентов с запущенными солидными опухолями и тройным негативным раком молочной железы

Критерии включения:

1. Возраст от 18 до 75 лет на момент предоставления информированного согласия
2. Когорты повышения дозы: гистопатологические или цитологически подтвержденные местно-распространенные или метастатические солидные опухоли, у которых нет доступных стандартных вариантов терапевтического лечения.

3. Когорта увеличения дозы TNBC:

   1. Гистологически подтвержденная инвазивная карцинома молочной железы с тройным отрицательным статусом рецепторов в соответствии с институциональным стандартом и подтвержденным отрицательным результатом на ER и PR с помощью IHC (<10% положительных ядер опухоли)
   2. рецидив / рефрактерность по крайней мере к одной линии системной химиотерапии
4. По крайней мере одно поддающееся измерению поражение в соответствии с критериями RECIST V1.1 для солидных опухолей.
5. Статус производительности ECOG 0 или 1

6. Адекватная функция органов, подтвержденная при скрининге и в течение 10 дней после начала лечения, о чем свидетельствуют:

   • Абсолютное количество нейтрофилов (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/л
   • Гемоглобин (Hgb) ≥ 9 г/дл
   • Тромбоциты (пл) ≥ 100 x 10^9/л
   • АСТ/SGOT и АЛТ/SGPT ≤ 2,5 x Верхняя граница нормы (ВГН) или ≤ 5,0 x ВГН при наличии метастазов в печени
   • Общий билирубин ≤ 1,5 x ВГН или прямой билирубин < ВГН для пациентов с уровнем общего билирубина > 1,5 ВГН
   • Креатинин сыворотки ≤ 1,5 x ВГН или расчетный 24-часовой клиренс ≥ 50 мл/мин.
   • Отрицательный тест на беременность в течение 72 часов до начала исследуемого лечения у всех женщин в пременопаузе и женщин < 12 месяцев после наступления менопаузы
7. Должны согласиться принимать достаточное количество методов контрацепции, чтобы избежать беременности во время исследования и в течение как минимум 6 месяцев после прекращения исследуемого лечения.
8. Способен подписать информированное согласие и соблюдать протокол

Критерий исключения:

1. Женщины, которые беременны или кормят грудью
2. Женщины детородного возраста (WOCBP), которые не используют адекватные противозачаточные средства
3. Пациенты с любыми онкогематологическими заболеваниями. Сюда входят лейкемия (любая форма), лимфома и множественная миелома.

4. Пациенты с

   1. наличие в анамнезе первичных опухолей центральной нервной системы или
   2. карциноматозный менингит

5. Пациенты со следующими расстройствами настроения по оценке исследователя или психиатра, или по результатам анкеты оценки настроения пациента:

   • Медицински подтвержденный анамнез или активный большой депрессивный эпизод, биполярное расстройство (I или II), обсессивно-компульсивное расстройство, шизофрения; история суицидальных попыток или идей, или мыслей об убийстве (непосредственный риск причинения вреда другим)
   • ≥ Тревога 3 степени по CTCAE
   • Психиатрическое заключение, если таковое имеется, имеет приоритет над результатом опросника для оценки настроения/заключением исследователя.

6. Нарушение функции сердца или клинически значимые заболевания сердца, включая, помимо прочего, любое из следующего:

   1. ФВ ЛЖ < 45% по данным MUGA-сканирования или ЭХО
   2. Врожденный синдром удлиненного интервала QT
   3. QTc ≥ 450 мс на скрининговой ЭКГ
   4. Нестабильная стенокардия ≤ 3 месяцев до начала приема исследуемого препарата
   5. Острый инфаркт миокарда ≤ 3 месяцев до начала приема исследуемого препарата

7. Пациенты с

   1. неразрешившаяся диарея ≥ степени 2 по CTCAE или
   2. нарушение функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или
   3. Заболевания ЖКТ, которые могут значительно изменить абсорбцию TT-00420 (например, язвенные заболевания, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея, синдром мальабсорбции или резекция тонкой кишки).
8. Другие сопутствующие тяжелые и/или неконтролируемые сопутствующие заболевания (например, неконтролируемая гипертриглицеридемия [триглицериды > 500 мг/дл], активная или неконтролируемая инфекция), которые могут вызвать неприемлемый риск для безопасности или нарушить соблюдение протокола
9. Пациенты, которые получали химиотерапию, таргетную терапию или иммунотерапию ≤ 4 недель (6 недель для нитромочевины или митомицина-С) до начала приема исследуемого препарата или которые не оправились от побочных эффектов такой терапии.
10. Пациенты, получившие лучевую терапию широкого поля ≤ 4 недель или лучевую терапию ограниченного поля для паллиативной терапии ≤ 2 недель до начала приема исследуемого препарата или которые не оправились от побочных эффектов такой терапии
11. Пациенты, перенесшие серьезную операцию ≤ 4 недель до начала приема исследуемого препарата или не оправившиеся от побочных эффектов такой терапии.
12. Пациенты, получавшие лечение любыми гемопоэтическими колониестимулирующими факторами роста (например, G-CSF, GM-CSF) ≤ 2 недель до начала приема исследуемого препарата. Терапия эритропоэтином или дарбэпоэтином, если она начата до включения в исследование, может быть продолжена.
13. Пациенты, которые в настоящее время получают лечение терапевтическими дозами варфарина натрия (Coumadin®) или любых других антикоагулянтов, производных кумарина.
14. Пациенты, получавшие кортикостероиды ≤ 2 недель до начала приема исследуемого препарата или не оправившиеся от побочных эффектов такого лечения.
15. Пациенты, которые в настоящее время получают лечение лекарственными препаратами, о которых известно, что они могут удлинить интервал QT или вызвать пируэтную желудочковую тахикардию, и лечение нельзя ни прекратить, ни перевести на другое лекарство до начала приема исследуемого препарата.
16. Пациенты, получающие ингибиторы и индукторы CYP3A от высоких до умеренных, как указано в Приложении F.
17. Известный диагноз инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) (тестирование на ВИЧ не является обязательным)
18. Известный анамнез активной инфекции гепатитом В (например, реактивный HBsAg) или гепатитом С (например, обнаружена РНК ВГС (качественно)).
19. Получил прививку от живого вируса в течение 30 дней после запланированной первой дозы. Примечание. Разрешены вакцины против сезонного гриппа.
20. Неспособность глотать или переносить пероральные лекарства
21. Имеет в анамнезе или текущие данные о каком-либо заболевании, терапии или лабораторных отклонениях, которые, по мнению исследователя, могут исказить результаты исследования, помешать участию пациента в исследовании и его соблюдению.