Segurança da monoterapia com TT-00420 em pacientes com tumores sólidos avançados e câncer de mama triplo negativo

Critério de inclusão:

1. Idade de 18 a 75 anos no momento da prestação do consentimento informado
2. Coortes de escalonamento de dose: tumores sólidos localmente avançados ou metastáticos documentados histopatológica ou citologicamente que não têm opções de tratamento terapêutico padrão disponíveis Coortes de expansão de dose: TNBC ou SATs localmente avançados ou metastáticos documentados histopatológica ou citologicamente

3. Coorte de Expansão de Dose TNBC:

   1. Carcinoma de mama invasivo comprovado histologicamente com status de receptor triplo negativo por padrão institucional e com negativo confirmado para ER e PR por IHQ (<10% de núcleos tumorais positivos)
   2. recaída/refratária a pelo menos uma linha de quimioterapia sistêmica
4. Pelo menos uma lesão mensurável conforme definido pelos critérios RECIST V1.1 para tumores sólidos
5. Status de desempenho ECOG de 0 ou 1

6. Função adequada do órgão confirmada na triagem e dentro de 10 dias após o início do tratamento, conforme evidenciado por:

   • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L
   • Hemoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dl
   • Plaquetas (plt) ≥ 100 x 10^9/L
   • AST/SGOT e ALT/SGPT ≤ 2,5 x Limite Superior do Normal (LSN) ou ≤ 5,0 x LSN se houver metástases hepáticas
   • Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN, ou bilirrubina direta < LSN para pacientes com níveis de bilirrubina total >1,5 LSN
   • Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN ou depuração calculada em 24 horas ≥ 50 mL/min
   • Teste de gravidez negativo dentro de 72 horas antes de iniciar o tratamento do estudo em todas as mulheres na pré-menopausa e mulheres < 12 meses após o início da menopausa
7. Deve concordar em usar métodos contraceptivos suficientes para evitar a gravidez durante o estudo e até pelo menos 6 meses após o término do tratamento do estudo
8. Capaz de assinar o consentimento informado e cumprir o protocolo

Critério de exclusão:

1. Mulheres grávidas ou lactantes
2. Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) que não usam controle de natalidade adequado
3. Pacientes com qualquer malignidade hematológica. Isso inclui leucemia (qualquer forma), linfoma e mieloma múltiplo.

4. Pacientes com

   1. história de tumores primários do sistema nervoso central ou
   2. meningite carcinomatosa Observação: pacientes com metástases cerebrais tratadas que estão sem corticosteróides e clinicamente estáveis ​​há 28 dias são elegíveis para inscrição

5. Pacientes com os seguintes transtornos de humor, conforme julgado pelo investigador ou um psiquiatra, ou como resultado do questionário de avaliação do humor do paciente:

   • História medicamente documentada ou episódio depressivo maior ativo, transtorno bipolar (I ou II), transtorno obsessivo-compulsivo, esquizofrenia; história de tentativa ou ideação suicida ou ideação homicida (risco imediato de causar danos a outras pessoas)
   • ≥ Ansiedade grau 3 CTCAE
   • O julgamento psiquiátrico, se disponível, anula o resultado do questionário de avaliação de humor/julgamento do investigador

6. Função cardíaca prejudicada ou doenças cardíacas clinicamente significativas, incluindo, mas não se limitando a qualquer um dos seguintes:

   1. FEVE < 45% conforme determinado por varredura MUGA ou ECO
   2. Síndrome do QT longo congênito
   3. QTc ≥ 450 ms no ECG de triagem
   4. Angina de peito instável ≤ 3 meses antes de iniciar o medicamento do estudo
   5. Infarto agudo do miocárdio ≤ 3 meses antes de iniciar o medicamento do estudo

7. Pacientes com

   1. diarreia não resolvida ≥ CTCAE grau 2, ou
   2. comprometimento da função gastrointestinal (GI) ou
   3. Doença GI que pode alterar significativamente a absorção de TT-00420 (por exemplo, doenças ulcerativas, náuseas descontroladas, vômitos, diarreia, síndrome de má absorção ou ressecção do intestino delgado).
8. Outras condições médicas concomitantes graves e/ou não controladas (por exemplo, hipertrigliceridemia não controlada [triglicerídeos > 500 mg/dL], infecção ativa ou não controlada) que podem causar riscos de segurança inaceitáveis ​​ou comprometer a conformidade com o protocolo
9. Pacientes que receberam quimioterapia, terapia direcionada ou imunoterapia ≤ 4 semanas (6 semanas para nitrosourea ou mitomicina-C) antes de iniciar o medicamento do estudo ou que não se recuperaram dos efeitos colaterais de tal terapia
10. Pacientes que receberam radioterapia de campo amplo ≤ 4 semanas ou radiação de campo limitado para paliação ≤ 2 semanas antes de iniciar o medicamento do estudo ou que não se recuperaram dos efeitos colaterais de tal terapia
11. Pacientes que foram submetidos a cirurgia de grande porte ≤ 4 semanas antes de iniciar o medicamento do estudo ou que não se recuperaram dos efeitos colaterais de tal terapia
12. Pacientes que foram tratados com quaisquer fatores de crescimento estimuladores de colônias hematopoiéticas (por exemplo, G-CSF, GM-CSF) ≤ 2 semanas antes de iniciar o medicamento do estudo. A terapia com eritropoetina ou darbepoetina, se iniciada antes da inscrição, pode ser continuada
13. Pacientes que estão atualmente recebendo tratamento com doses terapêuticas de varfarina sódica (Coumadin®) ou qualquer outro anticoagulante derivado da cumarina
14. Pacientes que receberam corticosteroides ≤ 2 semanas antes de iniciar o medicamento do estudo ou que não se recuperaram dos efeitos colaterais de tal tratamento
15. Pacientes que estão atualmente recebendo tratamento com medicamentos com risco conhecido de prolongar o intervalo QT ou induzir Torsades de Pointes, e o tratamento não pode ser descontinuado ou trocado por um medicamento diferente antes de iniciar o medicamento do estudo
16. Pacientes que estão recebendo inibidores e indutores de CYP3A altos a moderados, conforme listado no Apêndice F
17. Diagnóstico conhecido de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) (o teste de HIV não é obrigatório)
18. História conhecida de infecção ativa com Hepatite B (por exemplo, HBsAg reativo) ou Hepatite C (por exemplo, HCV RNA (qualitativo) é detectado)
19. Recebeu uma vacina de vírus vivo dentro de 30 dias após a primeira dose planejada Nota: As vacinas contra a gripe sazonal são permitidas.
20. Incapacidade de engolir ou tolerar medicação oral
21. Tem um histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que, na opinião do investigador, possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação e adesão do paciente ao estudo