Seguridad de la monoterapia con TT-00420 en pacientes con tumores sólidos avanzados y cáncer de mama triple negativo

Criterios de inclusión:

1. De 18 a 75 años de edad en el momento de la prestación del consentimiento informado
2. Cohortes de aumento de dosis: Tumores sólidos metastásicos o localmente avanzados documentados histopatológica o citológicamente que no tienen opciones de tratamiento terapéutico estándar disponibles Cohortes de expansión de dosis: TNBC o SAT documentados histopatológica o citológicamente localmente avanzados o metastásicos

3. Cohorte de expansión de dosis de TNBC:

   1. Carcinoma de mama invasivo probado histológicamente con estado de receptor triple negativo según el estándar institucional y con resultado negativo confirmado para ER y PR por IHC (<10 % de núcleos tumorales positivos)
   2. recidivante/refractario a al menos una línea de quimioterapia sistémica
4. Al menos una lesión medible según la definición de los criterios RECIST V1.1 para tumores sólidos
5. Estado funcional ECOG de 0 o 1

6. Función adecuada de los órganos confirmada en la selección y dentro de los 10 días posteriores al inicio del tratamiento, según lo evidenciado por:

   • Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L
   • Hemoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dl
   • Plaquetas (plt) ≥ 100 x 10^9/L
   • AST/SGOT y ALT/SGPT ≤ 2,5 x límite superior normal (ULN) o ≤ 5,0 x ULN si hay metástasis hepáticas
   • Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN, o bilirrubina directa < LSN para pacientes con niveles de bilirrubina total >1,5 LSN
   • Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN o aclaramiento de 24 horas calculado ≥ 50 ml/min
   • Prueba de embarazo negativa dentro de las 72 horas antes de comenzar el tratamiento del estudio en todas las mujeres premenopáusicas y mujeres < 12 meses después del inicio de la menopausia
7. Debe aceptar tomar suficientes métodos anticonceptivos para evitar el embarazo durante el estudio y hasta al menos 6 meses después de finalizar el tratamiento del estudio.
8. Capaz de firmar el consentimiento informado y cumplir con el protocolo

Criterio de exclusión:

1. Mujeres embarazadas o lactantes
2. Mujeres en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) que no usan métodos anticonceptivos adecuados
3. Pacientes con cualquier neoplasia hematológica. Esto incluye leucemia (cualquier forma), linfoma y mieloma múltiple.

4. Pacientes con

   1. antecedentes de tumores primarios del sistema nervioso central o
   2. meningitis carcinomatosa Nota: Los pacientes con metástasis cerebrales tratadas que no reciben corticosteroides y han estado clínicamente estables durante 28 días son elegibles para la inscripción

5. Pacientes con los siguientes trastornos del estado de ánimo a juicio del investigador o un psiquiatra, o como resultado del cuestionario de evaluación del estado de ánimo del paciente:

   • Antecedentes médicamente documentados o episodio depresivo mayor activo, trastorno bipolar (I o II), trastorno obsesivo-compulsivo, esquizofrenia; un historial de intento o ideación suicida, o ideación homicida (riesgo inmediato de hacer daño a otros)
   • Ansiedad ≥ CTCAE grado 3
   • El juicio psiquiátrico, si está disponible, anula el resultado del cuestionario de evaluación del estado de ánimo/juicio del investigador

6. Deterioro de la función cardíaca o enfermedades cardíacas clínicamente significativas, incluidas, entre otras, cualquiera de las siguientes:

   1. FEVI < 45% según lo determinado por exploración MUGA o ECHO
   2. Síndrome de QT largo congénito
   3. QTc ≥ 450 mseg en el ECG de detección
   4. Angina de pecho inestable ≤ 3 meses antes de comenzar el fármaco del estudio
   5. Infarto agudo de miocardio ≤ 3 meses antes de comenzar el fármaco del estudio

7. Pacientes con

   1. diarrea no resuelta ≥ CTCAE grado 2, o
   2. deterioro de la función gastrointestinal (GI), o
   3. Enfermedad gastrointestinal que puede alterar significativamente la absorción de TT-00420 (p. ej., enfermedades ulcerativas, náuseas, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción o resección del intestino delgado no controlados).
8. Otras condiciones médicas concomitantes graves y/o no controladas (p. ej., hipertrigliceridemia no controlada [triglicéridos > 500 mg/dL], infección activa o no controlada) que podrían causar riesgos de seguridad inaceptables o comprometer el cumplimiento del protocolo
9. Pacientes que hayan recibido quimioterapia, terapia dirigida o inmunoterapia ≤ 4 semanas (6 semanas para nitrosourea o mitomicina-C) antes de comenzar el fármaco del estudio o que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de dicha terapia
10. Pacientes que hayan recibido radioterapia de campo amplio ≤ 4 semanas o radiación de campo limitado para paliación ≤ 2 semanas antes de comenzar el fármaco del estudio o que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de dicha terapia
11. Pacientes que se hayan sometido a una cirugía mayor ≤ 4 semanas antes de comenzar el fármaco del estudio o que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de dicha terapia
12. Pacientes que han sido tratados con cualquier factor de crecimiento estimulante de colonias hematopoyéticas (p. ej., G-CSF, GM-CSF) ≤ 2 semanas antes de comenzar con el fármaco del estudio. La terapia con eritropoyetina o darbepoetina, si se inició antes de la inscripción, puede continuarse
13. Pacientes que actualmente estén en tratamiento con dosis terapéuticas de warfarina sódica (Coumadin®) o cualquier otro anticoagulante derivado de la cumarina
14. Pacientes que hayan recibido corticosteroides ≤ 2 semanas antes de comenzar el fármaco del estudio o que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de dicho tratamiento
15. Pacientes que actualmente están recibiendo tratamiento con medicamentos que tienen un riesgo conocido de prolongar el intervalo QT o inducir Torsades de Pointes, y el tratamiento no se puede interrumpir o cambiar a un medicamento diferente antes de comenzar con el fármaco del estudio.
16. Pacientes que reciben inhibidores e inductores de CYP3A de niveles altos a moderados como se indica en el Apéndice F
17. Diagnóstico conocido de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (la prueba del VIH no es obligatoria)
18. Antecedentes conocidos de infección activa por hepatitis B (p. ej., HBsAg reactivo) o hepatitis C (p. ej., se detecta ARN del VHC (cualitativo))
19. Ha recibido una vacuna de virus vivo dentro de los 30 días de la primera dosis planificada. Nota: se permiten las vacunas contra la gripe estacional.
20. Incapacidad para tragar o tolerar medicamentos orales
21. Tiene antecedentes o evidencia actual de cualquier afección, terapia o anormalidad de laboratorio que, en opinión del investigador, podría confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación y el cumplimiento del paciente en el ensayo.