Sicherheit der TT-00420-Monotherapie bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren und dreifach negativem Brustkrebs

Einschlusskriterien:

1. Alter von 18 bis 75 Jahren zum Zeitpunkt der Einwilligungserklärung
2. Dosiseskalationskohorten: Histopathologisch oder zytologisch dokumentierte lokal fortgeschrittene oder metastasierte solide Tumore, für die keine Standardbehandlungsoptionen verfügbar sind. Dosisexpansionskohorten: Histopathologisch oder zytologisch dokumentierte lokal fortgeschrittene oder metastasierte TNBC oder SATs

3. TNBC-Dosiserweiterungskohorte:

   1. Histologisch nachgewiesenes invasives Mammakarzinom mit dreifach negativem Rezeptorstatus gemäß institutionellem Standard und mit bestätigtem Negativ für ER und PR durch IHC (< 10 % positive Tumorkerne)
   2. rezidiviert/refraktär gegenüber mindestens einer systemischen Chemotherapie
4. Mindestens eine messbare Läsion gemäß den RECIST V1.1-Kriterien für solide Tumoren
5. ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1

6. Angemessene Organfunktion bestätigt beim Screening und innerhalb von 10 Tagen nach Beginn der Behandlung, nachgewiesen durch:

   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L
   • Hämoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dl
   • Blutplättchen (plt) ≥ 100 x 10^9/L
   • AST/SGOT und ALT/SGPT ≤ 2,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder ≤ 5,0 x ULN, wenn Lebermetastasen vorhanden sind
   • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN oder direktes Bilirubin < ULN für Patienten mit Gesamtbilirubinwerten > 1,5 ULN
   • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN oder berechnete 24-Stunden-Clearance ≥ 50 ml/min
   • Negativer Schwangerschaftstest innerhalb von 72 Stunden vor Beginn der Studienbehandlung bei allen prämenopausalen Frauen und Frauen < 12 Monate nach Beginn der Menopause
7. Muss zustimmen, während der Studie und bis mindestens 6 Monate nach Beendigung der Studienbehandlung ausreichende Verhütungsmethoden anzuwenden, um eine Schwangerschaft zu vermeiden
8. Kann eine Einverständniserklärung unterzeichnen und das Protokoll einhalten

Ausschlusskriterien:

1. Frauen, die schwanger sind oder stillen
2. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP), die keine angemessene Empfängnisverhütung anwenden
3. Patienten mit hämatologischen Malignitäten. Dazu gehören Leukämie (jede Form), Lymphom und multiples Myelom.

4. Patienten mit

   1. eine Vorgeschichte von primären Tumoren des zentralen Nervensystems oder
   2. karzinomatöse Meningitis Hinweis: Patienten mit behandelten Hirnmetastasen, die kein Kortikosteroid erhalten haben und seit 28 Tagen klinisch stabil sind, können aufgenommen werden

5. Patienten mit den folgenden Stimmungsstörungen, wie vom Prüfarzt oder einem Psychiater beurteilt oder als Ergebnis des Fragebogens zur Stimmungseinschätzung des Patienten:

   • Medizinisch dokumentierte Vorgeschichte oder aktive Episode einer Major Depression, bipolare Störung (I oder II), Zwangsstörung, Schizophrenie; eine Geschichte von Selbstmordversuchen oder -gedanken oder Mordgedanken (unmittelbares Risiko, anderen Schaden zuzufügen)
   • Angst ≥ CTCAE-Grad 3
   • Das psychiatrische Urteil, falls verfügbar, setzt das Ergebnis des Fragebogens zur Stimmungsbewertung/das Urteil des Prüfers außer Kraft

6. Beeinträchtigte Herzfunktion oder klinisch signifikante Herzerkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf eine der folgenden:

   1. LVEF < 45 %, bestimmt durch MUGA-Scan oder ECHO
   2. Angeborenes Long-QT-Syndrom
   3. QTc ≥ 450 ms im Screening-EKG
   4. Instabile Angina pectoris ≤ 3 Monate vor Beginn der Studienmedikation
   5. Akuter Myokardinfarkt ≤ 3 Monate vor Beginn der Studienmedikation

7. Patienten mit

   1. ungelöster Durchfall ≥ CTCAE-Grad 2, oder
   2. Beeinträchtigung der gastrointestinalen (GI) Funktion oder
   3. Magen-Darm-Erkrankungen, die die Resorption von TT-00420 signifikant verändern können (z. B. Geschwürerkrankungen, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom oder Dünndarmresektion).
8. Andere gleichzeitig auftretende schwere und/oder unkontrollierte Begleiterkrankungen (z. B. unkontrollierte Hypertriglyceridämie [Triglyceride > 500 mg/dl], aktive oder unkontrollierte Infektion), die zu inakzeptablen Sicherheitsrisiken führen oder die Einhaltung des Protokolls beeinträchtigen könnten
9. Patienten, die vor Beginn der Studienmedikation eine Chemotherapie, zielgerichtete Therapie oder Immuntherapie ≤ 4 Wochen (6 Wochen für Nitrosoharnstoff oder Mitomycin-C) erhalten haben oder die sich von den Nebenwirkungen einer solchen Therapie nicht erholt haben
10. Patienten, die eine Breitfeld-Strahlentherapie ≤ 4 Wochen oder eine Bestrahlung mit begrenztem Feld zur Linderung ≤ 2 Wochen vor Beginn der Studienmedikation erhalten haben oder die sich nicht von den Nebenwirkungen einer solchen Therapie erholt haben
11. Patienten, die sich ≤ 4 Wochen vor Beginn der Studienmedikation einem größeren chirurgischen Eingriff unterzogen haben oder die sich von den Nebenwirkungen einer solchen Therapie nicht erholt haben
12. Patienten, die mit hämatopoetischen Kolonie-stimulierenden Wachstumsfaktoren (z. B. G-CSF, GM-CSF) ≤ 2 Wochen vor Beginn der Studienmedikation behandelt wurden. Eine Erythropoetin- oder Darbepoetin-Therapie kann fortgesetzt werden, wenn sie vor der Einschreibung begonnen wurde
13. Patienten, die derzeit eine Behandlung mit therapeutischen Dosen von Warfarin-Natrium (Coumadin®) oder anderen Cumarin-Derivat-Antikoagulanzien erhalten
14. Patienten, die Kortikosteroide ≤ 2 Wochen vor Beginn des Studienmedikaments erhalten haben oder die sich nicht von den Nebenwirkungen einer solchen Behandlung erholt haben
15. Patienten, die derzeit eine Behandlung mit Medikamenten erhalten, bei denen ein bekanntes Risiko besteht, das QT-Intervall zu verlängern oder Torsades de Pointes zu induzieren, und die Behandlung kann vor Beginn der Studienmedikation weder abgebrochen noch auf ein anderes Medikament umgestellt werden
16. Patienten, die starke bis mäßige CYP3A-Inhibitoren und -Induktoren erhalten, wie in Anhang F aufgeführt
17. Bekannte Diagnose einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) (HIV-Tests sind nicht obligatorisch)
18. Bekannte Vorgeschichte einer aktiven Infektion mit Hepatitis B (z. B. HBsAg-reaktiv) oder Hepatitis C (z. B. HCV-RNA (qualitativ) wird nachgewiesen)
19. Hat innerhalb von 30 Tagen nach der geplanten ersten Dosis eine Lebendvirusimpfung erhalten. Hinweis: Saisonale Grippeimpfstoffe sind zulässig.
20. Unfähigkeit, orale Medikamente zu schlucken oder zu vertragen
21. Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die nach Ansicht des Prüfarztes die Ergebnisse der Studie verfälschen und die Teilnahme und Compliance des Patienten an der Studie beeinträchtigen könnten