Sicurezza della monoterapia TT-00420 in pazienti con tumori solidi avanzati e carcinoma mammario triplo negativo

Criterio di inclusione:

1. Età compresa tra 18 e 75 anni al momento della fornitura del consenso informato
2. Coorti di aumento della dose: tumori solidi localmente avanzati o metastatici documentati istopatologicamente o citologicamente che non dispongono di opzioni terapeutiche standard disponibili Coorti di espansione della dose: TNBC o SAT localmente avanzati o metastatici documentati istopatologicamente o citologicamente

3. Coorte di espansione della dose TNBC:

   1. Carcinoma mammario invasivo istologicamente provato con stato del recettore triplo negativo per standard istituzionale e con confermato negativo per ER e PR da IHC (<10% nuclei tumorali positivi)
   2. recidivato/refrattario ad almeno una linea di chemioterapia sistemica
4. Almeno una lesione misurabile come definita dai criteri RECIST V1.1 per i tumori solidi
5. Performance status ECOG di 0 o 1

6. Adeguata funzionalità degli organi confermata allo screening ed entro 10 giorni dall'inizio del trattamento, come evidenziato da:

   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L
   • Emoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dl
   • Piastrine (plt) ≥ 100 x 10^9/L
   • AST/SGOT e ALT/SGPT ≤ 2,5 x limite superiore della norma (ULN) o ≤ 5,0 x ULN se sono presenti metastasi epatiche
   • Bilirubina totale ≤ 1,5 x ULN o bilirubina diretta < ULN per pazienti con livelli di bilirubina totale > 1,5 ULN
   • Creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN o clearance calcolata nelle 24 ore ≥ 50 ml/min
   • Test di gravidanza negativo entro 72 ore prima dell'inizio del trattamento in studio in tutte le donne in pre-menopausa e in donne < 12 mesi dopo l'inizio della menopausa
7. Deve accettare di assumere metodi contraccettivi sufficienti per evitare la gravidanza durante lo studio e fino ad almeno 6 mesi dopo l'interruzione del trattamento in studio
8. In grado di firmare il consenso informato e di rispettare il protocollo

Criteri di esclusione:

1. Donne in gravidanza o in allattamento
2. Donne in età fertile (WOCBP) che non utilizzano un controllo delle nascite adeguato
3. Pazienti con qualsiasi neoplasia ematologica. Ciò include la leucemia (qualsiasi forma), il linfoma e il mieloma multiplo.

4. Pazienti con

   1. una storia di tumori primari del sistema nervoso centrale o
   2. meningite carcinomatosa Nota: i pazienti con metastasi cerebrali trattate che sono senza corticosteroidi e sono stati clinicamente stabili per 28 giorni sono idonei per l'arruolamento

5. Pazienti con i seguenti disturbi dell'umore giudicati dallo sperimentatore o da uno psichiatra, o come risultato del questionario di valutazione dell'umore del paziente:

   • Anamnesi clinicamente documentata o episodio depressivo maggiore attivo, disturbo bipolare (I o II), disturbo ossessivo-compulsivo, schizofrenia; una storia di tentativo o ideazione suicidaria o ideazione omicida (rischio immediato di fare del male ad altri)
   • ≥ Ansia di grado 3 CTCAE
   • Il giudizio psichiatrico, se disponibile, prevale sul risultato del questionario di valutazione dell'umore/giudizio dell'investigatore

6. Funzione cardiaca compromessa o malattie cardiache clinicamente significative, incluso ma non limitato a uno dei seguenti:

   1. LVEF <45% come determinato dalla scansione MUGA o ECHO
   2. Sindrome congenita del QT lungo
   3. QTc ≥ 450 msec all'ECG di screening
   4. Angina pectoris instabile ≤ 3 mesi prima dell'inizio del farmaco in studio
   5. - Infarto miocardico acuto ≤ 3 mesi prima dell'inizio del farmaco in studio

7. Pazienti con

   1. diarrea irrisolta ≥ CTCAE grado 2, o
   2. compromissione della funzione gastrointestinale (GI), o
   3. Malattie gastrointestinali che possono alterare in modo significativo l'assorbimento di TT-00420 (ad esempio, malattie ulcerative, nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento o resezione dell'intestino tenue).
8. Altre condizioni mediche concomitanti gravi e/o non controllate (ad es. ipertrigliceridemia non controllata [trigliceridi > 500 mg/dL], infezione attiva o non controllata) che potrebbero causare rischi inaccettabili per la sicurezza o compromettere la conformità al protocollo
9. Pazienti che hanno ricevuto chemioterapia, terapia mirata o immunoterapia ≤ 4 settimane (6 settimane per nitrosourea o mitomicina-C) prima di iniziare il farmaco in studio o che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di tale terapia
10. Pazienti che hanno ricevuto radioterapia ad ampio campo ≤ 4 settimane o radiazioni a campo limitato per palliazione ≤ 2 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio o che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di tale terapia
11. Pazienti sottoposti a intervento chirurgico maggiore ≤ 4 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio o che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di tale terapia
12. Pazienti che sono stati trattati con qualsiasi fattore di crescita stimolante le colonie ematopoietiche (ad es. G-CSF, GM-CSF) ≤ 2 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio. La terapia con eritropoietina o darbepoetina, se iniziata prima dell'arruolamento, può essere continuata
13. Pazienti attualmente in trattamento con dosi terapeutiche di warfarin sodico (Coumadin®) o qualsiasi altro anticoagulante cumarino-derivato
14. Pazienti che hanno ricevuto corticosteroidi ≤ 2 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio o che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di tale trattamento
15. Pazienti che stanno attualmente ricevendo un trattamento con farmaci che hanno un rischio noto di prolungare l'intervallo QT o di indurre torsioni di punta e il trattamento non può essere interrotto o passato a un farmaco diverso prima di iniziare il farmaco in studio
16. Pazienti che stanno ricevendo inibitori e induttori del CYP3A da alti a moderati elencati nell'Appendice F
17. Diagnosi nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (il test HIV non è obbligatorio)
18. Anamnesi nota di infezione attiva da epatite B (ad esempio, HBsAg reattivo) o epatite C (ad esempio, viene rilevato HCV RNA (qualitativo))
19. Ha ricevuto una vaccinazione con virus vivo entro 30 giorni dalla prima dose pianificata Nota: i vaccini contro l'influenza stagionale sono consentiti.
20. Incapacità di deglutire o tollerare farmaci per via orale
21. Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione e la compliance del paziente allo studio