Rapamycin a pazopanib hydrochlorid na nanočástice vázaný na albumin v léčbě pacientů s pokročilým neadipocytárním sarkomem měkkých tkání

Kritéria pro zařazení:

• Subjekty musí mít histologicky potvrzenou diagnózu neadipocytárního STS, který je buď metastatický, nebo lokálně pokročilý a pro který není dostupná kurativní terapie, chirurgický zákrok se nedoporučuje a je indikována léčba pazopanibem.
• Subjekty musí mít jednu nebo více měřitelných cílových lézí podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) verze (v) 1.1, hodnocených pomocí skenování pomocí počítačové tomografie (CT) nebo zobrazování magnetickou rezonancí (MRI).
• Klinická nebo radiologická progrese nebo selhání v důsledku toxicity při alespoň 1 předchozím režimu systémové léčby pokročilého onemocnění. Subjekty nesměly dostat více než 4 předchozí linie systémové terapie (ne více než 2 předchozí terapie mohou být kombinované cytotoxické terapie). Neoadjuvantní/adjuvantní/udržovací léčba není pro toto kritérium zahrnuta.

• Poslední dávka předchozí terapie musí být dokončena minimálně 14 dní před zahájením protokolární terapie. Všechny přetrvávající toxicity související s předchozí terapií musí být vyřešeny nebo stupně 1 (kromě alopecie).

  *POZNÁMKA: Toxicita z předchozí terapie, která ustoupila s sequalae (např. hypotyreóza) a jsou asymptomatické nebo dobře kontrolované, nejsou vylučující.

• Celkový bilirubin =< horní hranice normálu (ULN) mg/dl (Subjekty se známým Gilbertovým syndromem a celkovým bilirubinem =< 3 mg/dl se mohou zapsat do fáze 2/fáze rozšíření pouze se souhlasem zkoušejícího).
• Aspartátaminotransferáza (AST) =< 2,5 x ULN a alaninaminotransferáza (ALT) =< 2,5 x ULN.
• Sérový kreatinin =<1,5 x ULN (Pokud je sérový kreatinin > 1,5 mg/dl, může být zahrnuta vypočtená clearance kreatininu > 50 ml/min pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce).
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1,5 x 10^9/l.
• Počet krevních destiček >= 100 000/mm^3 (100 x 10^9/L).
• Hemoglobin >= 9 g/dl.
• Triglyceridy v séru =< 300 mg/dl.
• Sérový cholesterol =< 350 mg/dl.
• Výchozí srdeční ejekční frakce levé komory (LVEF) v rámci ústavních limitů normálu (pomocí echokardiogramu nebo studie s vícenásobnou akvizicí [MUGA]).
• Základní elektrokardiogram s korigovaným QT (QTc) < 480 milisekund (Bazettův).
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.

• Samec nebo netěhotná a nekojící samice:

  • Ženy ve fertilním věku musí souhlasit s používáním vysoce účinné antikoncepce bez přerušení od zahájení léčby a během léčby studovanou medikací a mít negativní výsledek těhotenského testu v séru (beta lidský choriový gonadotropin [beta-hCG]) při screeningu a souhlasit s pokračujícím těhotenstvím testování v průběhu studie a na konci studijní léčby. Vysoce účinná metoda antikoncepce je definována jako metoda, která má za následek nízkou míru selhání (tj. < 1 % ročně), pokud se používá důsledně a správně, jako jsou implantáty, injekční přípravky, kombinovaná perorální antikoncepce, některá nitroděložní antikoncepční tělíska, sexuální abstinence, nebo partner s vazektomií.
  • Mužští pacienti musí během účasti ve studii dodržovat abstinenci nebo souhlasit s používáním kondomu během sexuálního kontaktu s těhotnou ženou nebo ženou ve fertilním věku.
• Očekávaná délka života > 3 měsíce, jak určil zkoušející.
• Schopnost porozumět a podepsat informovaný souhlas.
• Ochota a schopnost dodržovat plánované návštěvy, laboratorní testy a další studijní postupy.

Kritéria vyloučení:

• Sarkomy měkkých tkání s biologickou nebo definovanou léčbou, pro které není pazopanib indikován, včetně adipocytárních STS, gastrointestinálních stromálních tumorů (GIST) nebo Kaposiho sarkomu.
• Dříve dostával inhibitor mTOR nebo inhibitor angiogeneze.
• Známé aktivní nekontrolované nebo symptomatické metastázy centrálního nervového systému (CNS). Této studie se může zúčastnit subjekt s kontrolovanými a asymptomatickými metastázami do CNS. Pacient jako takový musí absolvovat jakoukoli předchozí léčbu metastáz do CNS >= 28 dní (včetně radioterapie a/nebo chirurgického zákroku) před zahájením léčby v této studii a neměl by dostávat chronickou léčbu metastáz do CNS kortikosteroidy.
• Jedinci s hemoptýzou, krvácením do centrálního nervového systému nebo gastrointestinálním krvácením během posledních 6 měsíců před léčbou jsou vyloučeni z důvodu rizika krvácení spojeného s pazopanibem.
• Jedinci s těžkou poruchou funkce jater a aktivním gastrointestinálním krvácením.
• Nekontrolované vážné lékařské nebo psychiatrické onemocnění.
• Subjekty s aktuálně aktivním druhým zhoubným nádorem jiným než nemelanomové rakoviny kůže, karcinom in situ děložního čípku, resekovaný náhodný karcinom prostaty nebo jiný adekvátně léčený karcinom in situ nejsou způsobilé. Subjekty se nepovažují za aktuálně aktivní malignitu, pokud dokončily léčbu a jsou bez onemocnění po dobu >= 1 roku).
• Nedávná infekce vyžadující systémovou protiinfekční léčbu, která byla dokončena =< 14 dní před zařazením (s výjimkou nekomplikované infekce močových cest nebo infekce horních cest dýchacích).
• Žádné klinicky významné gastrointestinální abnormality včetně malabsorpčního syndromu, velké resekce žaludku nebo tenkého střeva, které by mohly ovlivnit absorpci studovaného léku, aktivní peptický vřed, zánětlivé onemocnění střev, ulcerózní kolitida nebo jiné gastrointestinální stavy se zvýšeným rizikem perforace, anamnéza břišní píštěl, gastrointestinální perforaci nebo nitrobřišní absces během 28 dnů před zahájením studijní léčby.
• Nekontrolovaný diabetes mellitus definovaný hemoglobinem A1C (HbA1c) > 8 % navzdory adekvátní léčbě.
• Subjekty s nestabilním onemocněním koronárních tepen, infarktem myokardu nebo arteriální tromboembolickou příhodou během předchozích 6 měsíců.
• Subjekty s anamnézou intersticiálního plicního onemocnění a/nebo pneumonitidy nebo plicní hypertenze.
• Použití silných inhibitorů a induktorů CYP3A4 během 14 dnů před podáním první dávky ABI-009. Dále použití jakýchkoli známých substrátů CYP3A4 s úzkým terapeutickým oknem (jako je fentanyl, alfentanil, astemizol, cisaprid, dihydroergotamin, pimozid, chinidin, terfenadin) během 14 dnů před podáním první dávky ABI-009.
• Aktivní infekce hepatitidy B nebo hepatitidy C.
• Systémová imunosuprese, včetně pozitivního stavu viru lidské imunodeficience (HIV) s nebo bez syndromu získané imunodeficience (AIDS).
• Subjekty s anamnézou střevních perforací, píštělí, krvácení a/nebo hemoptýzy = < 6 měsíců před první léčbou ve studii.
• Jedinci s hypercholesterolemií, kteří jsou léčeni simvastatinem.
• Subjekty, které prodělaly velký chirurgický zákrok do 28 dnů od plánovaného zahájení protokolární terapie, nebo pacienti, kteří měli/měli dehiscenci rány nebo jiné otevřené rány (včetně diabetických nebo infekčních ran) s aktivními komplikacemi rány.
• Jedinci s předchozí anamnézou těžké přecitlivělosti (stupeň 3 nebo vyšší) na jakoukoli známou pomocnou látku léčiva, včetně anafylaxe na lidský sérový albumin.
• Subjekty s nekontrolovanou hypertenzí, definovanou jako průměrný systolický krevní tlak (SBP) >= 140 mmHg nebo průměrný diastolický krevní tlak (DBP) >= 90 mmHg navzdory nejlepším podpůrným opatřením.