Наночастицы, связанные с альбумином, рапамицин и гидрохлорид пазопаниба в лечении пациентов с распространенными неадипоцитарными саркомами мягких тканей

Критерии включения:

• Субъекты должны иметь гистологически подтвержденный диагноз неадипоцитарного STS, который является либо метастатическим, либо местно-распространенным и для которого недоступна лечебная терапия, хирургическое вмешательство не рекомендуется, и показано лечение пазопанибом.
• Субъекты должны иметь одно или несколько измеримых поражений-мишеней по Критериям оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) версии (v) 1.1, оцененным с помощью компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ).
• Клиническое или рентгенологическое прогрессирование или неудача из-за токсичности по крайней мере 1 предшествующего режима системного лечения запущенного заболевания. Субъекты не могли получить более 4 предшествующих линий системной терапии (не более 2 предшествующих терапий могут быть комбинированными цитотоксическими терапиями). Неоадъювантное/адъювантное/поддерживающее лечение не включено в этот критерий.

• Последняя доза предшествующей терапии должна быть принята как минимум за 14 дней до начала терапии по протоколу. Все продолжающиеся проявления токсичности, связанные с предшествующей терапией, должны быть устранены или достигнуты 1 степени (за исключением алопеции).

  * ПРИМЕЧАНИЕ. Токсичность от предшествующей терапии, которая разрешилась с помощью последствий (например, гипотиреоз) и протекающие бессимптомно или хорошо контролируемые, не являются исключением.

• Общий билирубин = < верхней границы нормы (ВГН) мг/дл (Субъекты с известным синдромом Жильбера и общим билирубином = < 3 мг/дл могут участвовать в фазе 2/фазе расширения только с одобрения исследователя).
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) = < 2,5 х ВГН и аланинаминотрансфераза (АЛТ) = < 2,5 х ВГН.
• Креатинин сыворотки = <1,5 x ВГН (если креатинин сыворотки > 1,5 мг/дл, может быть включен расчетный клиренс креатинина > 50 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта).
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1,5 x 10^9/л.
• Количество тромбоцитов >= 100 000/мм^3 (100 x 10^9/л).
• Гемоглобин >= 9 г/дл.
• Триглицерид сыворотки = < 300 мг/дл.
• Холестерин сыворотки = < 350 мг/дл.
• Исходная фракция выброса левого желудочка сердца (ФВЛЖ) в пределах установленной нормы (по данным эхокардиограммы или исследования с множественным входом [MUGA]).
• Исходная электрокардиограмма с корригированным интервалом QT (QTc) <480 миллисекунд (Bazett).
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.

• Мужчина или небеременная и не кормящая грудью женщина:

  • Женщины детородного возраста должны дать согласие на использование высокоэффективных средств контрацепции без перерыва с момента начала терапии и во время приема исследуемого препарата, а также иметь отрицательный результат сывороточного теста на беременность (бета-хорионический гонадотропин человека [бета-ХГЧ]) при скрининге и согласиться на продолжающуюся беременность. тестирование в ходе исследования и в конце исследуемого лечения. Высокоэффективный метод контрацепции определяется как метод, который приводит к низкой частоте неудач (то есть < 1% в год) при постоянном и правильном использовании, например, имплантаты, инъекции, комбинированные оральные контрацептивы, некоторые внутриматочные противозачаточные средства, половые воздержание или вазэктомия партнера.
  • Пациенты мужского пола должны практиковать воздержание или дать согласие на использование презерватива во время полового контакта с беременной женщиной или женщиной детородного возраста во время участия в исследовании.
• Ожидаемая продолжительность жизни > 3 месяцев, как определено исследователем.
• Способность понять и подписать информированное согласие.
• Готовность и способность соблюдать запланированные визиты, лабораторные анализы и другие процедуры исследования.

Критерий исключения:

• Саркомы мягких тканей с биологической или определенной терапией, для которых пазопаниб не показан, включая адипоцитарные СТС, стромальные опухоли желудочно-кишечного тракта (ГИСО) или саркому Капоши.
• Ранее получали ингибитор mTOR или ингибитор ангиогенеза.
• Известные активные неконтролируемые или симптоматические метастазы в центральной нервной системе (ЦНС). В этом исследовании может участвовать субъект с контролируемыми и бессимптомными метастазами в ЦНС. Таким образом, пациент должен пройти какое-либо предшествующее лечение метастазов в ЦНС >= 28 дней (включая лучевую терапию и/или хирургическое вмешательство) до начала лечения в этом исследовании и не должен получать постоянную кортикостероидную терапию по поводу метастазов в ЦНС.
• Субъекты с кровохарканьем, кровоизлиянием в центральную нервную систему или желудочно-кишечным кровотечением в течение последних 6 месяцев до лечения исключаются из-за риска кровотечения, связанного с пазопанибом.
• Субъекты с тяжелой печеночной недостаточностью и активным желудочно-кишечным кровотечением.
• Неконтролируемое серьезное медицинское или психическое заболевание.
• Субъекты с активным в настоящее время вторым злокачественным новообразованием, отличным от немеланомного рака кожи, карциномы in situ шейки матки, случайно удаленного рака предстательной железы или другой адекватно леченной карциномы in situ, не подходят. Субъекты не считаются имеющими активное злокачественное новообразование в настоящее время, если они завершили терапию и не имеют заболевания в течение >= 1 года).
• Недавняя инфекция, требующая системного противоинфекционного лечения, которое было завершено = < 14 дней до включения в исследование (за исключением неосложненной инфекции мочевыводящих путей или инфекции верхних дыхательных путей).
• Отсутствие клинически значимых желудочно-кишечных аномалий, включая синдром мальабсорбции, обширную резекцию желудка или тонкой кишки, которые могли бы повлиять на всасывание исследуемого препарата, активную язвенную болезнь, воспалительное заболевание кишечника, язвенный колит или другие желудочно-кишечные заболевания с повышенным риском перфорации, наличие в анамнезе брюшной свищ, перфорация желудочно-кишечного тракта или внутрибрюшной абсцесс в течение 28 дней до начала исследуемого лечения.
• Неконтролируемый сахарный диабет, определяемый гемоглобином A1C (HbA1c) > 8%, несмотря на адекватную терапию.
• Субъекты с нестабильной ишемической болезнью сердца, инфарктом миокарда или артериальной тромбоэмболией в течение предшествующих 6 месяцев.
• Субъекты с интерстициальным заболеванием легких и/или пневмонитом или легочной гипертензией в анамнезе.
• Применение сильных ингибиторов и индукторов CYP3A4 в течение 14 дней до приема первой дозы ABI-009. Дополнительно возможно использование любых известных субстратов CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном (таких как фентанил, альфентанил, астемизол, цизаприд, дигидроэрготамин, пимозид, хинидин, терфенадин) в течение 14 дней до приема первой дозы ABI-009.
• Активная инфекция гепатита В или гепатита С.
• Системная иммуносупрессия, включая положительный статус вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД) или без него.
• Субъекты с перфорацией кишечника, свищами, кровотечениями и/или кровохарканьем в анамнезе =< 6 месяцев до первого исследуемого лечения.
• Субъекты с гиперхолестеринемией, получающие постоянное лечение симвастатином.
• Субъекты, перенесшие серьезную операцию в течение 28 дней после запланированного начала протокольной терапии, или пациенты, у которых есть/было расхождение швов раны или другие открытые раны (включая диабетические или инфекционные раны) с активными раневыми осложнениями.
• Субъекты с предшествующей тяжелой гиперчувствительностью (степень 3 или выше) к любым известным вспомогательным веществам препарата, включая анафилаксию к человеческому сывороточному альбумину.
• Субъекты с неконтролируемой гипертензией, определяемой как среднее систолическое артериальное давление (САД) >= 140 мм рт.ст. или среднее диастолическое артериальное давление (ДАД) >= 90 мм рт.ст., несмотря на наилучшие меры поддерживающей терапии.