Rapamicina unida a nanopartículas de albúmina y clorhidrato de pazopanib en el tratamiento de pacientes con sarcomas de tejido blando no adipocíticos avanzados

Criterios de inclusión:

• Los sujetos deben tener un diagnóstico histológicamente confirmado de STB no adipocítico que sea metastásico o localmente avanzado y para el cual no haya terapia curativa disponible, la cirugía no sea una opción recomendada y el tratamiento con pazopanib esté indicado.
• Los sujetos deben tener una o más lesiones diana medibles según los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) versión (v) 1.1, evaluadas mediante tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética nuclear (RMN).
• Progresión clínica o radiológica o fracaso debido a toxicidad en al menos 1 régimen previo de tratamiento sistémico para enfermedad avanzada. Los sujetos no pueden haber recibido más de 4 líneas previas de terapia sistémica (no más de 2 terapias previas pueden ser terapias citotóxicas combinadas). Los tratamientos neoadyuvantes/adyuvantes/de mantenimiento no están incluidos en este criterio.

• La última dosis de la terapia anterior debe haberse completado un mínimo de 14 días antes del inicio de la terapia del protocolo. Todas las toxicidades en curso relacionadas con la terapia previa deben resolverse o ser de grado 1 (excepto la alopecia).

  * NOTA: Las toxicidades de la terapia anterior que se han resuelto con secuelas (p. hipotiroidismo) y son asintomáticos o bien controlados no son excluyentes.

• Bilirrubina total =< límite superior de lo normal (ULN) mg/dl (los sujetos con síndrome de Gilbert conocido y una bilirrubina total =< 3 mg/dl pueden inscribirse en la fase 2/fase de expansión solo con la aprobación del investigador).
• Aspartato aminotransferasa (AST) = < 2,5 x ULN y alanina aminotransferasa (ALT) = < 2,5 x ULN.
• Creatinina sérica = <1,5 x LSN (si la creatinina sérica es > 1,5 mg/dl, se puede incluir el aclaramiento de creatinina calculado > 50 ml/min utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault).
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1,5 x 10^9/L.
• Recuento de plaquetas >= 100.000/mm^3 (100 x 10^9/L).
• Hemoglobina >= 9 g/dL.
• Triglicéridos séricos =< 300 mg/dL.
• Colesterol sérico =< 350 mg/dL.
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) cardiaca basal dentro de los límites institucionales normales (mediante ecocardiograma o estudio de adquisición multigated [MUGA]).
• Electrocardiograma basal con QT corregido (QTc) < 480 milisegundos (Bazett's).
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0 o 1.

• Hombre o mujer no embarazada y que no amamanta:

  • Las mujeres en edad fértil deben aceptar usar un método anticonceptivo altamente efectivo sin interrupción desde el inicio de la terapia y mientras toman la medicación del estudio y tener un resultado negativo en la prueba de embarazo en suero (gonadotropina coriónica humana beta [beta-hCG]) en la selección y aceptar continuar con el embarazo. pruebas durante el transcurso del estudio y al final del tratamiento del estudio. Un método anticonceptivo altamente efectivo se define como aquel que resulta en una baja tasa de fracaso (es decir, < 1% por año), cuando se usa consistente y correctamente, como implantes, inyectables, anticonceptivos orales combinados, algunos dispositivos anticonceptivos intrauterinos, anticonceptivos sexuales. abstinencia, o una pareja vasectomizada.
  • Los pacientes masculinos deben practicar la abstinencia o aceptar usar un condón durante el contacto sexual con una mujer embarazada o una mujer en edad fértil mientras participan en el estudio.
• Esperanza de vida de > 3 meses, según lo determine el investigador.
• Capacidad para comprender y firmar el consentimiento informado.
• Voluntad y capacidad para cumplir con las visitas programadas, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos del estudio.

Criterio de exclusión:

• Sarcomas de tejidos blandos con biología o tratamientos definidos para los que pazopanib no está indicado, incluidos STB adipocíticos, tumores del estroma gastrointestinal (GIST) o sarcoma de Kaposi.
• Previamente recibió un inhibidor de mTOR o un inhibidor de la angiogénesis.
• Metástasis conocidas activas no controladas o sintomáticas del sistema nervioso central (SNC). Un sujeto con metástasis del SNC controladas y asintomáticas puede participar en este estudio. Como tal, el paciente debe haber completado cualquier tratamiento previo para las metástasis del SNC >= 28 días (incluyendo radioterapia y/o cirugía) antes del inicio del tratamiento en este estudio y no debe recibir terapia crónica con corticosteroides para las metástasis del SNC.
• Se excluyen los sujetos con hemoptisis, hemorragia del sistema nervioso central o hemorragia gastrointestinal en los últimos 6 meses antes del tratamiento debido al riesgo de hemorragia asociado con pazopanib.
• Sujetos con insuficiencia hepática grave y sangrado gastrointestinal activo.
• Enfermedad médica o psiquiátrica grave no controlada.
• Los sujetos con una segunda neoplasia maligna actualmente activa que no sea cáncer de piel no melanoma, carcinoma in situ del cuello uterino, cáncer de próstata incidental resecado u otro carcinoma in situ tratado adecuadamente no son elegibles. No se considera que los sujetos tengan una neoplasia maligna actualmente activa si han completado la terapia y están libres de enfermedad durante >= 1 año).
• Infección reciente que requiere tratamiento antiinfeccioso sistémico que se completó = < 14 días antes de la inscripción (con la excepción de infección del tracto urinario no complicada o infección del tracto respiratorio superior).
• Sin anomalías gastrointestinales clínicamente significativas, incluido el síndrome de malabsorción, resección importante del estómago o del intestino delgado que podría afectar la absorción del fármaco del estudio, úlcera péptica activa, enfermedad inflamatoria intestinal, colitis ulcerosa u otras afecciones gastrointestinales con mayor riesgo de perforación, antecedentes de fístula abdominal, perforación gastrointestinal o absceso intraabdominal en los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
• Diabetes mellitus no controlada definida por hemoglobina A1C (HbA1c) > 8% a pesar de una terapia adecuada.
• Sujetos con enfermedad arterial coronaria inestable, infarto de miocardio o evento tromboembólico arterial durante los 6 meses anteriores.
• Sujetos con antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial y/o neumonitis, o hipertensión pulmonar.
• Uso de inhibidores e inductores potentes de CYP3A4 dentro de los 14 días anteriores a recibir la primera dosis de ABI-009. Además, uso de cualquier sustrato CYP3A4 conocido con ventana terapéutica estrecha (como fentanilo, alfentanilo, astemizol, cisaprida, dihidroergotamina, pimozida, quinidina, terfenadina) dentro de los 14 días anteriores a recibir la primera dosis de ABI-009.
• Infección activa por hepatitis B o hepatitis C.
• Inmunosupresión sistémica, incluido el estado positivo del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) con o sin síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA).
• Sujetos con antecedentes de perforaciones intestinales, fístulas, hemorragias y/o hemoptisis = < 6 meses antes del primer tratamiento del estudio.
• Sujetos con hipercolesterolemia que reciben tratamiento continuo con simvastatina.
• Sujetos que se hayan sometido a una cirugía mayor dentro de los 28 días posteriores al inicio planificado de la terapia del protocolo, o pacientes que tengan/han tenido dehiscencia de la herida u otras heridas abiertas (incluidas heridas diabéticas o infecciosas) con complicaciones activas de la herida.
• Sujetos con antecedentes de hipersensibilidad grave (grado 3 o superior) a cualquier excipiente conocido del fármaco, incluida la anafilaxia a la albúmina sérica humana.
• Sujetos con hipertensión no controlada, definida como una presión arterial sistólica (PAS) promedio >= 140 mmHg o una presión arterial diastólica (PAD) promedio >= 90 mmHg a pesar de las mejores medidas de atención de apoyo.