Rapamicina legata all'albumina di nanoparticelle e pazopanib cloridrato nel trattamento di pazienti con sarcomi dei tessuti molli non adipocitici avanzati

Criterio di inclusione:

• I soggetti devono avere una diagnosi istologicamente confermata di STS non adipocitico che sia metastatico o localmente avanzato e per il quale la terapia curativa non è disponibile, la chirurgia non è un'opzione raccomandata ed è indicato il trattamento con pazopanib.
• I soggetti devono avere una o più lesioni bersaglio misurabili in base ai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) versione (v) 1.1, valutate tramite tomografia computerizzata (TC) o risonanza magnetica (MRI).
• Progressione o fallimento clinico o radiologico dovuto a tossicità in almeno 1 precedente regime di trattamento sistemico per malattia avanzata. I soggetti non possono aver ricevuto più di 4 linee precedenti di terapia sistemica (non più di 2 terapie precedenti possono essere terapie citotossiche combinate). I trattamenti neo-adiuvanti/adiuvanti/di mantenimento non sono inclusi per questo criterio.

• L'ultima dose della terapia precedente deve essere stata completata almeno 14 giorni prima dell'inizio della terapia del protocollo. Tutte le tossicità in corso correlate alla terapia precedente devono essere risolte o di grado 1 (tranne l'alopecia).

  * NOTA: Tossicità da terapia precedente che si sono risolte con sequele (ad es. ipotiroidismo) e sono asintomatici o ben controllati non sono esclusivi.

• Bilirubina totale = < limite superiore della norma (ULN) mg/dL (I soggetti con sindrome di Gilbert nota e una bilirubina totale = < 3 mg/dl possono iscriversi alla fase 2/fase di espansione solo con l'approvazione dello sperimentatore).
• Aspartato aminotransferasi (AST) =< 2,5 x ULN e alanina aminotransferasi (ALT) =< 2,5 x ULN.
• Creatinina sierica = <1,5 x ULN (se la creatinina sierica è > 1,5 mg/dL, può essere inclusa la clearance della creatinina calcolata > 50 mL/min utilizzando la formula di Cockcroft-Gault).
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1,5 x 10^9/L.
• Conta piastrinica >= 100.000/mm^3 (100 x 10^9/L).
• Emoglobina >= 9 g/dL.
• Trigliceridi sierici =< 300 mg/dL.
• Colesterolo sierico =< 350 mg/dL.
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra cardiaca (LVEF) al basale entro i limiti istituzionali del normale (mediante ecocardiogramma o studio di acquisizione multigated [MUGA]).
• Elettrocardiogramma basale con QT corretto (QTc) < 480 millisecondi (di Bazett).
• Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 o 1.

• Maschio o femmina non gravida e che non allatta:

  • Le donne in età fertile devono accettare di utilizzare una contraccezione altamente efficace senza interruzione dall'inizio della terapia e durante il trattamento con il farmaco in studio e avere un risultato negativo del test di gravidanza su siero (gonadotropina corionica umana beta [beta-hCG]) allo screening e accettare la gravidanza in corso durante il corso dello studio e alla fine del trattamento in studio. Un metodo contraccettivo altamente efficace è definito come quello che si traduce in un basso tasso di fallimento (vale a dire, < 1% all'anno), se utilizzato in modo coerente e corretto, come impianti, iniettabili, contraccettivi orali combinati, alcuni dispositivi contraccettivi intrauterini, contraccettivi sessuali astinenza o un partner vasectomizzato.
  • I pazienti di sesso maschile devono praticare l'astinenza o accettare di utilizzare un preservativo durante il contatto sessuale con una donna incinta o una donna in età fertile durante la partecipazione allo studio.
• Aspettativa di vita > 3 mesi, come determinato dallo sperimentatore.
• Capacità di comprendere e firmare il consenso informato.
• Disponibilità e capacità di rispettare visite programmate, test di laboratorio e altre procedure di studio.

Criteri di esclusione:

• Sarcomi dei tessuti molli con biologia o trattamenti definiti per i quali pazopanib non è indicato, inclusi STS adipocitici, tumori stromali gastrointestinali (GIST) o sarcoma di Kaposi.
• Precedentemente ricevuto un inibitore di mTOR o un inibitore dell'angiogenesi.
• Metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) attive non controllate o sintomatiche note. Un soggetto con metastasi del SNC controllate e asintomatiche può partecipare a questo studio. Pertanto, il paziente deve aver completato qualsiasi trattamento precedente per metastasi del SNC >= 28 giorni (inclusa radioterapia e/o intervento chirurgico) prima dell'inizio del trattamento in questo studio e non deve ricevere una terapia cronica con corticosteroidi per le metastasi del SNC.
• I soggetti con emottisi, emorragia del sistema nervoso centrale o emorragia gastrointestinale negli ultimi 6 mesi prima del trattamento sono esclusi a causa del rischio di sanguinamento associato a pazopanib.
• Soggetti con compromissione epatica grave e sanguinamento gastrointestinale attivo.
• Malattia medica o psichiatrica grave incontrollata.
• I soggetti con un secondo tumore maligno attualmente attivo diverso da tumori cutanei diversi dal melanoma, carcinoma in situ della cervice, carcinoma prostatico incidentale resecato o altro carcinoma in situ adeguatamente trattato non sono idonei. I soggetti non sono considerati affetti da un tumore maligno attualmente attivo se hanno completato la terapia e sono liberi da malattia da >= 1 anno).
• Infezione recente che richiede un trattamento anti-infettivo sistemico che è stato completato = <14 giorni prima dell'arruolamento (ad eccezione dell'infezione del tratto urinario non complicata o dell'infezione del tratto respiratorio superiore).
• Nessuna anomalia gastrointestinale clinicamente significativa inclusa sindrome da malassorbimento, resezione maggiore dello stomaco o dell'intestino tenue che potrebbe influenzare l'assorbimento del farmaco in studio, ulcera peptica attiva, malattia infiammatoria intestinale, colite ulcerosa o altre condizioni gastrointestinali con aumentato rischio di perforazione, anamnesi di fistola addominale, perforazione gastrointestinale o ascesso intra-addominale entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.
• Diabete mellito non controllato come definito da emoglobina A1C (HbA1c) > 8% nonostante una terapia adeguata.
• Soggetti con malattia coronarica instabile, infarto miocardico o evento tromboembolico arterioso nei 6 mesi precedenti.
• Soggetti con anamnesi di malattia polmonare interstiziale e/o polmonite o ipertensione polmonare.
• Uso di forti inibitori e induttori del CYP3A4 nei 14 giorni precedenti la somministrazione della prima dose di ABI-009. Inoltre, uso di qualsiasi substrato noto del CYP3A4 con finestra terapeutica ristretta (come fentanil, alfentanil, astemizolo, cisapride, diidroergotamina, pimozide, chinidina, terfenadina) nei 14 giorni precedenti la somministrazione della prima dose di ABI-009.
• Infezione attiva da epatite B o epatite C.
• Immunosoppressione sistemica, incluso stato positivo al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) con o senza sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS).
• - Soggetti con anamnesi di perforazioni intestinali, fistole, emorragie e/o emottisi = < 6 mesi prima del primo trattamento in studio.
• Soggetti con ipercolesterolemia in trattamento in corso con simvastatina.
• - Soggetti che hanno subito un intervento chirurgico maggiore entro 28 giorni dall'inizio pianificato della terapia del protocollo o pazienti che hanno/hanno avuto deiscenza della ferita o altre ferite aperte (incluse ferite diabetiche o infettive) con complicanze della ferita attive.
• Soggetti con precedente storia di grave ipersensibilità (grado 3 o superiore) a qualsiasi eccipiente noto del farmaco, inclusa l'anafilassi all'albumina sierica umana.
• Soggetti con ipertensione incontrollata, definita come pressione arteriosa sistolica media (SBP) >= 140 mmHg o pressione arteriosa diastolica media (DBP) >= 90 mmHg nonostante le migliori misure di assistenza di supporto.