Hodnocení přednosti valsartanu + celekoxibu + metforminu nad samotným metforminem u pacientů s diabetem 2. (RESILIENCE)

Kritéria pro zařazení:

1. Muži a ženy, Věk: >18 až 70 let v době screeningové návštěvy.
2. Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči (minimální citlivost 25 IU/L nebo ekvivalent HCG) do 24 hodin před zahájením studie.
3. Ženy nesmí kojit.
4. HbA1c≥8,0

5. Pacienti s nedostatečnou kontrolou glykémie metforminem definovaným jako centrální laboratorní glykosylovaný hemoglobin (HbA1c) >8,0 a <10,5 získaný při screeningové návštěvě. Monoterapie metforminem-HCl byla 3 měsíce před studií neadekvátní, jak naznačovalo chybějící snížení a/nebo zvýšení hladiny A1c.

   Nově diagnostikovaní pacienti dosud neléčení podle definice HbA1c>7,0 při screeningové návštěvě. Budou zváženi a vybráni jedinci dosud neléčení s diagnózou diabetu 2. typu do 6 měsíců od diagnózy.

   Očekává se, že přibližně polovina pacientů bude ve studii nově diagnostikována.

6. Pacienti, kteří dosud neužívali léky, stejně jako pacienti s osteoartrózou s diabetem typu 2, kteří dostávají lék proti bolesti bez aspirinu (např. acetaminofen) nebo NSAID (např. naproxen).
7. Maximální/udržovací dávka Metformin. Subjekty by měly užívat stejnou denní dávku metforminu po dobu alespoň 8 týdnů před návštěvou zařazování a subjekty neměly dostávat tyto jiné antihyperglykemické léky během 12 týdnů před screeningem (s výjimkou krátkodobého užívání inzulinu [≤ 7 dní] při souběžném onemocnění nebo jiném stresu).
8. Pacienti s > 25 % AIRg za 2 minuty a 10 minut.
9. Pacienti dosud neléčení blokátorem RAS
10. 2-hodinový OGTT ≥200 mg/dl
11. FPG ≥140 mg/dl
12. BMI ≥30
13. Porucha první fáze a druhé fáze sekrece inzulínu
14. TK ≥140/90 mm Hg (Tito pacienti mohou užívat antihypertenziva)
15. Laboratorní glukóza bez lačnění > 200 mg/dl se symptomy polydipsie, polyurie a/nebo polyfagie
16. eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m2

Kritéria vyloučení:

1. Věk >70
2. Pacienti s diabetem 1. typu, screening na protilátky GAD (dekarboxyláza kyseliny glutamové) v době screeningové návštěvy. Aby se vyloučil latentní autoimunitní diabetes u dospělých (LADA), screening na další protilátky související s diabetem, jako je protein asociovaný s inzulinomem (IA-2 a IA-2 beta), transportér zinku-8 (ZnT8), protilátky z ostrůvkových buněk (ICA ) nebo inzulinové autoprotilátky (IAA).
3. Těhotná žena
4. Pacienti s ketoacidózou v anamnéze.
5. Subjekty se závažným rizikem gastrointestinálních (GI) nežádoucích příhod (např. současná nebo nedávná anamnéza GI krvácející ulcerace nebo perforace).
6. Subjekty s plánovanou radiologickou studií s intravenózní kontrastní látkou, chirurgickým zákrokem nebo jinými plánovanými postupy, které je mohou predisponovat k laktátové acidóze spojené s metforminem.
7. Závislost na inzulínu: <25 % Funkce beta-buněk: AIRg (Akutní odpověď inzulínu na glukózu po 2 minutách a 10 minutách po injekci glukózy) STAV ZÁVISLÝ NA INZULÍNU.
8. Pacienti s anamnézou nekontrolované hyperglykémie > 15,0 mmol/l (280 mg/dl) po celonočním hladovění, které vyžadovalo záchrannou léčbu.
9. Pacienti s nekontrolovanou hyperglykémií >15,0 mmol/l (280 mg/dl) po celonočním hladovění, které vyžadovalo záchrannou léčbu během 1.–3. týdne monoterapie metforminem-HCl nebo terapie RK-01.
10. eGFR, porucha funkce ledvin < 60 ml/min/1,73 m2.
11. Špatní metabolizátoři Cyp450 2C9, aby se vyhnuli velmi vysoké koncentraci (Vzhledem k tomu, že cytochrom 450 2C9 je odpovědný za metabolismus valsartanu i celekoxibu, pacienti, o kterých je známo, že jsou na základě předchozí anamnézy pomalí metabolizátoři Cyp450 2C9, budou ze studie vyloučeni).

12. Jakékoli z následujících kardiovaskulárních (CV)/Cévních onemocnění do 3 měsíců od návštěvy při zápisu:

    1. Infarkt myokardu (IM)
    2. Srdeční chirurgie nebo revaskularizace (bypass koronární tepny, bypass koronární tepny [(CABG]/Perkutánní transluminální koronární angioplastika (PTCA)].
    3. Nestabilní angina pectoris
    4. Nestabilní městnavé srdeční selhání (CHF)
    5. Přechodná ischemická ataka (TIA) nebo významné cerebrovaskulární onemocnění
    6. Nestabilní nebo dříve diagnostikovaná arytmie
    7. Městnavé srdeční selhání, definované jako New York Heart Association (NYHA) třídy III a IV, nestabilní nebo akutní srdeční selhání a/nebo známá ejekční frakce levé komory ≤ 40 %.
    8. Akutní koronární syndrom, cévní mozková příhoda nebo tranzitorní ischemická ataka do 3 měsíců před informovaným souhlasem.
13. Předchozí bariatrická operace
14. Léčba léky proti obezitě do 3 měsíců před udělením souhlasu
15. Pacienti s CHOPN
16. Pacienti s onemocněním jater
17. Pacienti s onemocněním ledvin
18. Pacienti s autoimunitními onemocněními, např. Lupus, psoriáza
19. Pacienti s HIV/AIDS
20. Pacienti s komplikacemi souvisejícími s diabetem
21. Pacienti s hematologickými a onkologickými onemocněními/stavy
22. Hemoglobin <11,0 g/dl (110 g/L) pro muže; hemoglobin <10,0 g/dl (100 g/l) pro ženy
23. Pacienti s chronickým onemocněním, např. Rakovina, epilepsie, Alzheimer, Parkinson, astma
24. Abnormální volný T4
25. Pacienti se závažnou infekcí