Valutazione della superiorità di valsartan+celecoxib+metformina rispetto alla sola metformina nei pazienti con diabete di tipo 2 (RESILIENCE)

Criterio di inclusione:

1. Maschi e femmine, Età: da >18 a 70 anni al momento della visita di screening.
2. Le donne in età fertile (WOCBP) devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo (sensibilità minima 25 IU/L o equivalente di HCG) entro 24 ore prima dell'inizio dello studio.
3. Le donne non devono allattare.
4. HbA1c≥8,0

5. Pazienti con controllo inadeguato della glicemia con metformina definita come emoglobina glicosilata del laboratorio centrale (HbA1c) >8,0 e <10,5 ottenuta alla visita di screening. La monoterapia con metformina-HCl era inadeguata 3 mesi prima dello studio, come indicato dalla mancanza di riduzione e/o aumento del livello di A1c.

   Pazienti naïve ai farmaci di nuova diagnosi come definito da HbA1c> 7,0 alla visita di screening. Saranno presi in considerazione e selezionati soggetti naïve ai farmaci con diagnosi di diabete di tipo 2 entro 6 mesi dalla diagnosi.

   Si prevede che circa la metà dei pazienti riceveranno una nuova diagnosi nello studio.

6. Pazienti naïve ai farmaci e osteoartrite con diabete di tipo 2 che ricevono un antidolorifico diverso dall'aspirina (ad es. paracetamolo) o un FANS (ad es. naprossene).
7. Dose massima/di mantenimento Metformina. I soggetti avrebbero dovuto assumere la stessa dose giornaliera di metformina per almeno 8 settimane prima della visita di arruolamento e i soggetti non avrebbero ricevuto questi altri farmaci antiiperglicemici nelle 12 settimane precedenti lo screening (ad eccezione dell'uso a breve termine di insulina [≤7 giorni] durante malattie concomitanti o altri stress).
8. Pazienti con AIRg >25% a 2 minuti e 10 minuti.
9. Pazienti naïve al bloccante RAS
10. OGTT a 2 ore ≥200 mg/dL
11. FPG ≥140 mg/dl
12. IMC ≥30
13. Alterata prima fase e seconda fase della secrezione di insulina
14. PA ≥140/90 mm Hg (questi pazienti potrebbero assumere un farmaco antipertensivo)
15. Glicemia di laboratorio non a digiuno >200 mg/dL con sintomi di polidipsia, poliuria e/o polifagia
16. eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m2

Criteri di esclusione:

1. Età >70
2. Pazienti con diabete di tipo 1, Screening per anticorpi GAD (decarbossilasi dell'acido glutammico) al momento della visita di screening. Per escludere il diabete autoimmune latente negli adulti (LADA), lo screening per altri anticorpi correlati al diabete, come la proteina associata all'insulina (IA-2 e IA-2 beta), il trasportatore di zinco-8 (ZnT8), gli anticorpi delle cellule insulari (ICA ) o gli autoanticorpi dell'insulina (IAA).
3. Donne incinte
4. Pazienti con una storia di chetoacidosi.
5. Soggetti a grave rischio di eventi avversi gastrointestinali (GI) (ad es. storia attuale o recente di ulcerazione emorragica gastrointestinale o perforazione).
6. Soggetti con uno studio radiologico pianificato con contrasto endovenoso, chirurgia o altre procedure pianificate che possono predisporli all'acidosi lattica associata a metformina.
7. Insulino-dipendente: <25% Funzione delle cellule beta: AIRg (risposta acuta dell'insulina al glucosio dopo 2 minuti e 10 minuti dopo l'iniezione di glucosio) STATO INSULINO-DIPENDENTE.
8. Pazienti con una storia di iperglicemia incontrollata >15,0 mmol/L (280 mg/dL) dopo un digiuno notturno che ha richiesto una terapia di salvataggio.
9. Pazienti con iperglicemia incontrollata >15,0 mmol/L (280 mg/dL) dopo un digiuno notturno che ha richiesto una terapia di salvataggio durante la settimana 1-3 Metformina-HCl in monoterapia o terapia RK-01.
10. eGFR, funzionalità renale compromessa < 60 ml/min/1,73 m2.
11. Metabolizzatori lenti di Cyp450 2C9 per evitare concentrazioni molto elevate (poiché il citocromo 450 2C9 è responsabile del metabolismo sia di Valsartan che di Celecoxib, i pazienti che sono noti o sospetti di essere metabolizzatori lenti di Cyp450 2C9 sulla base di una storia precedente saranno esclusi dallo studio).

12. Una qualsiasi delle seguenti malattie cardiovascolari (CV)/vascolari entro 3 mesi dalla visita di iscrizione:

    1. Infarto del miocardio (IM)
    2. Chirurgia cardiaca o rivascolarizzazione (chirurgia di bypass delle arterie coronarie, innesto di bypass delle arterie coronarie [(CABG]/angioplastica coronarica transluminale percutanea (PTCA)].
    3. Angina instabile
    4. Insufficienza cardiaca congestizia instabile (CHF)
    5. Attacco ischemico transitorio (TIA) o malattia cerebrovascolare significativa
    6. Aritmia instabile o precedentemente diagnosticata
    7. Insufficienza cardiaca congestizia, definita come New York Heart Association (NYHA) Classe III e IV, insufficienza cardiaca instabile o acuta e/o frazione di eiezione ventricolare sinistra nota ≤40%.
    8. Sindrome coronarica acuta, ictus o attacco ischemico transitorio entro 3 mesi prima del consenso informato.
13. Pregressa chirurgia bariatrica
14. Trattamento con farmaci antiobesità nei 3 mesi precedenti il ​​consenso
15. Pazienti con BPCO
16. Pazienti con malattie del fegato
17. Pazienti con malattia renale
18. Pazienti con malattie autoimmuni, ad es. Lupus, psoriasi
19. Pazienti con HIV/AIDS
20. Pazienti con complicanze legate al diabete
21. Pazienti con malattie/condizioni ematologiche e oncologiche
22. Emoglobina <11,0 g/dL (110 g/L) per gli uomini; emoglobina <10,0 g/dL (100 g/L) per le donne
23. Pazienti con malattie croniche, ad es. Cancro, Epilessia, Alzheimer, Parkinson, Asma
24. T4 libero anormale
25. Pazienti con infezione grave