Avaliação da superioridade de valsartan+celecoxibe+metformina sobre metformina isolada em pacientes com diabetes tipo 2 (RESILIENCE)

Critério de inclusão:

1. Homens e mulheres, Idade: >18 a 70 anos no momento da consulta de triagem.
2. Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem ter teste de gravidez de soro ou urina negativo (sensibilidade mínima de 25 UI/L ou equivalente de HCG) dentro de 24 horas antes do início do estudo.
3. As mulheres não devem estar amamentando.
4. HbA1c≥8,0

5. Pacientes com controle inadequado da glicemia com metformina definido como hemoglobina glicosilada (HbA1c) do laboratório central >8,0 e <10,5 obtida na consulta de triagem. A monoterapia com metformina-HCl foi inadequada 3 meses antes do estudo, conforme indicado pela falta de diminuição e/ou aumento no nível de A1c.

   Pacientes virgens de tratamento com diagnóstico recente, conforme definido por HbA1c>7,0 na consulta de triagem. Indivíduos virgens de tratamento diagnosticados com diabetes tipo 2 dentro de 6 meses após o diagnóstico serão considerados e selecionados.

   Espera-se que cerca de metade dos pacientes sejam diagnosticados recentemente no estudo.

6. Pacientes virgens de tratamento, bem como pacientes com osteoartrite com diabetes tipo 2 recebendo um analgésico sem aspirina (p. acetaminofeno) ou um AINE (p. Naproxeno).
7. Dose máxima/manutenção Metformina. Os indivíduos deveriam estar tomando a mesma dose diária de metformina por pelo menos 8 semanas antes da visita de inscrição e os indivíduos não deveriam receber esses outros medicamentos anti-hiperglicêmicos nas 12 semanas anteriores à triagem (exceto para uso de insulina a curto prazo [≤7 dias] durante doença concomitante ou outro estresse).
8. Pacientes com >25% AIRg em 2 minutos e 10 minutos.
9. Pacientes virgens de bloqueador RAS
10. OGTT de 2 horas ≥200 mg/dL
11. GPJ ≥140 mg/dL
12. IMC ≥30
13. Primeira fase e segunda fase prejudicadas da secreção de insulina
14. PA ≥140/90 mm Hg (esses pacientes podem estar tomando um medicamento anti-hipertensivo)
15. Glicemia laboratorial fora do jejum >200 mg/dL com sintomas de polidipsia, poliúria e/ou polifagia
16. eGFR ≥ 60 ml/min/1,73m2

Critério de exclusão:

1. Idade > 70
2. Pacientes com diabetes tipo 1, triagem para anticorpos GAD (ácido glutâmico descarboxilase) no momento da consulta de triagem. Para descartar diabetes autoimune latente em adultos (LADA), triagem de outros anticorpos relacionados ao diabetes, como proteína associada a insulinoma (IA-2 e IA-2 beta), transportador de zinco-8 (ZnT8), anticorpos de células de ilhotas (ICA ) ou autoanticorpo de insulina (IAA) também serão considerados.
3. mulheres grávidas
4. Pacientes com história de Cetoacidose.
5. Indivíduos com sério risco de eventos adversos gastrointestinais (GI) (por exemplo, história atual ou recente de ulceração ou perfuração com sangramento gastrointestinal).
6. Indivíduos com um estudo radiológico planejado com contraste intravenoso, cirurgia ou outros procedimentos planejados que possam predispô-los à acidose láctica associada à metformina.
7. Dependente de insulina: <25% Função das células beta: AIRg (Resposta aguda de insulina à glicose após 2 min e 10 min após a injeção de glicose) ESTADO DEPENDENTE DE INSULINA.
8. Pacientes com história de hiperglicemia não controlada >15,0 mmol/L (280 mg/dL) após jejum noturno que exigiu terapia de resgate.
9. Pacientes com hiperglicemia não controlada >15,0 mmol/L (280 mg/dL) após um jejum noturno que exigiu terapia de resgate durante a monoterapia com metformina-HCl da semana 1-3 ou terapia com RK-01.
10. eGFR, insuficiência renal < 60 ml/min/1,73m2.
11. Metabolizadores fracos de Cyp450 2C9 para evitar concentrações muito altas (uma vez que o citocromo 450 2C9 é responsável pelo metabolismo tanto de Valsartan quanto de celecoxibe, os pacientes que são conhecidos ou suspeitos de serem metabolizadores fracos de Cyp450 2C9 com base na história anterior serão excluídos do estudo).

12. Qualquer uma das seguintes doenças cardiovasculares (CV)/vasculares dentro de 3 meses da visita de inscrição:

    1. Infarto do miocárdio (IM)
    2. Cirurgia cardíaca ou revascularização (cirurgia de revascularização do miocárdio, enxerto de revascularização do miocárdio [(CABG]/angioplastia coronária transluminal percutânea (PTCA)).
    3. angina instável
    4. Insuficiência cardíaca congestiva (ICC) instável
    5. Ataque isquêmico transitório (AIT) ou doença cerebrovascular significativa
    6. Arritmia instável ou previamente diagnosticada
    7. Insuficiência cardíaca congestiva, definida como Classe III e IV da New York Heart Association (NYHA), insuficiência cardíaca instável ou aguda e/ou fração de ejeção do ventrículo esquerdo conhecida ≤40%.
    8. Síndrome coronariana aguda, acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório dentro de 3 meses antes do consentimento informado.
13. Cirurgia bariátrica anterior
14. Tratamento com medicamentos anti-obesidade dentro de 3 meses antes do consentimento
15. Pacientes com DPOC
16. Pacientes com doença hepática
17. Pacientes com doença renal
18. Pacientes com doenças autoimunes, por ex. Lúpus, Psoríase
19. Pacientes com HIV/AIDS
20. Pacientes com complicações relacionadas ao diabetes
21. Pacientes com doenças/condições hematológicas e oncológicas
22. Hemoglobina <11,0 g/dL (110 g/L) para homens; hemoglobina <10,0 g/dL (100 g/L) para mulheres
23. Pacientes com doenças crônicas, por ex. Câncer, Epilepsia, Alzheimer, Parkinson, Asma
24. T4 livre anormal
25. Pacientes com infecção grave