Evaluación de la superioridad de valsartán + celecoxib + metformina sobre metformina sola en pacientes con diabetes tipo 2 (RESILIENCE)

Criterios de inclusión:

1. Hombres y mujeres, Edad: >18 a 70 años en el momento de la visita de selección.
2. Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa (sensibilidad mínima de 25 UI/L o equivalente de HCG) dentro de las 24 horas anteriores al inicio del estudio.
3. Las mujeres no deben estar amamantando.
4. HbA1c≥8.0

5. Pacientes con control inadecuado de la glucosa en sangre con metformina definido como una hemoglobina glicosilada (HbA1c) de laboratorio central > 8,0 y < 10,5 obtenida en la visita de selección. La monoterapia con metformina-HCl fue inadecuada 3 meses antes del estudio, como lo indica la falta de disminución y/o aumento en el nivel de A1c.

   Pacientes recién diagnosticados sin tratamiento previo con medicamentos según lo definido por HbA1c>7.0 en la visita de selección. Se considerarán y seleccionarán sujetos sin tratamiento previo diagnosticados con diabetes tipo 2 dentro de los 6 meses posteriores al diagnóstico.

   Se espera que alrededor de la mitad de los pacientes sean recién diagnosticados en el estudio.

6. Pacientes sin tratamiento previo con medicamentos, así como pacientes con osteoartritis con diabetes tipo 2 que reciben un analgésico sin aspirina (p. acetaminofén) o un AINE (p. ej., naproxeno).
7. Dosis máxima/de mantenimiento Metformina. Los sujetos deberían haber estado tomando la misma dosis diaria de metformina durante al menos 8 semanas antes de la visita de inscripción y los sujetos no deben recibir estos otros medicamentos antihiperglucémicos dentro de las 12 semanas anteriores a la selección (excepto para el uso a corto plazo de insulina [≤7 días] durante una enfermedad concomitante u otro estrés).
8. Pacientes con >25% AIRg a los 2 minutos y 10 minutos.
9. Pacientes sin tratamiento previo con bloqueadores de RAS
10. SOG de 2 horas ≥200 mg/dL
11. GPA ≥140 mg/dL
12. IMC ≥30
13. Deterioro de la primera y segunda fase de la secreción de insulina.
14. PA ≥140/90 mm Hg (estos pacientes pueden estar tomando un medicamento antihipertensivo)
15. Glucosa de laboratorio sin ayuno >200 mg/dL con síntomas de polidipsia, poliuria y/o Polifagia
16. FGe ≥ 60 ml/min/1,73 m2

Criterio de exclusión:

1. Edad >70
2. Pacientes con diabetes tipo 1, detección de anticuerpos GAD (ácido glutámico descarboxilasa) en el momento de la visita de selección. Para descartar la diabetes autoinmune latente en adultos (LADA), la detección de otros anticuerpos relacionados con la diabetes, como la proteína asociada al insulinoma (IA-2 e IA-2 beta), el transportador de zinc-8 (ZnT8), los anticuerpos contra las células de los islotes (ICA ) o autoanticuerpos contra la insulina (IAA) también serán considerados.
3. Mujeres embarazadas
4. Pacientes con antecedentes de Cetoacidosis.
5. Sujetos con riesgo grave de eventos adversos gastrointestinales (GI) (p. antecedentes actuales o recientes de hemorragia GI, ulceración o perforación).
6. Sujetos con un estudio radiológico planificado con contraste intravenoso, cirugía u otros procedimientos planificados que puedan predisponerlos a acidosis láctica asociada a metformina.
7. Dependiente de insulina: <25% Función de células beta: AIRg (Respuesta aguda de insulina a la glucosa después de 2 min y 10 min después de la inyección de glucosa) ESTADO DEPENDIENTE DE INSULINA.
8. Pacientes con antecedentes de hiperglucemia no controlada >15,0 mmol/L (280 mg/dL) después de un ayuno nocturno que requirió terapia de rescate.
9. Pacientes con hiperglucemia no controlada >15,0 mmol/L (280 mg/dL) después de un ayuno nocturno que requirieron terapia de rescate durante la semana 1-3 Monoterapia con metformina-HCl o terapia con RK-01.
10. FGe, deterioro de la función renal < 60 ml/min/1,73 m2.
11. Metabolizadores lentos de Cyp450 2C9 para evitar concentraciones muy altas (Dado que el citocromo 450 2C9 es responsable del metabolismo tanto de Valsartan como de Celecoxib, los pacientes que se sabe o se sospecha que son metabolizadores lentos de Cyp450 2C9 en base a antecedentes previos serán excluidos del estudio).

12. Cualquiera de las siguientes enfermedades cardiovasculares (CV)/vasculares dentro de los 3 meses posteriores a la visita de inscripción:

    1. Infarto de miocardio (IM)
    2. Cirugía cardíaca o revascularización (cirugía de derivación de la arteria coronaria, injerto de derivación de la arteria coronaria [(CABG]/angioplastia coronaria transluminal percutánea [ACTP]).
    3. angina inestable
    4. Insuficiencia cardíaca congestiva inestable (CHF)
    5. Ataque isquémico transitorio (AIT) o enfermedad cerebrovascular significativa
    6. Arritmia inestable o previamente diagnosticada
    7. Insuficiencia cardíaca congestiva, definida como Clase III y IV de la New York Heart Association (NYHA), insuficiencia cardíaca inestable o aguda y/o fracción de eyección del ventrículo izquierdo conocida de ≤40%.
    8. Síndrome coronario agudo, ictus o accidente isquémico transitorio en los 3 meses anteriores al consentimiento informado.
13. Cirugía bariátrica previa
14. Tratamiento con medicamentos contra la obesidad dentro de los 3 meses anteriores al consentimiento
15. Pacientes con EPOC
16. Pacientes con enfermedad hepática
17. Pacientes con enfermedad renal
18. Pacientes con enfermedades autoinmunes, p. Lupus, Psoriasis
19. Pacientes con VIH/SIDA
20. Pacientes con complicaciones relacionadas con la diabetes.
21. Pacientes con Enfermedades/Condiciones Hematológicas y Oncológicas
22. Hemoglobina <11,0 g/dL (110 g/L) para hombres; hemoglobina <10,0 g/dL (100 g/L) para mujeres
23. Pacientes con enfermedades crónicas, p. Cáncer, Epilepsia, Alzheimer, Parkinson, Asma
24. T4 libre anormal
25. Pacientes con infección grave