Evaluatie van de superioriteit van valsartan+celecoxib+metformine ten opzichte van alleen metformine bij patiënten met diabetes type 2 (RESILIENCE)

Inclusiecriteria:

1. Mannen en vrouwen, Leeftijd: >18 tot 70 jaar op het moment van het screeningsbezoek.
2. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) moeten binnen 24 uur voorafgaand aan de start van het onderzoek een negatieve zwangerschapstest in serum of urine hebben (minimale gevoeligheid 25 IE/L of equivalent van HCG).
3. Vrouwen mogen geen borstvoeding geven.
4. HbA1c≥8.0

5. Patiënten bij wie de bloedglucose onvoldoende onder controle is met metformine, gedefinieerd als een centraal laboratorium geglycosyleerd hemoglobine (HbA1c) >8,0 en <10,5 verkregen tijdens het screeningsbezoek. Metformine-HCl-monotherapie was 3 maanden voorafgaand aan het onderzoek onvoldoende, wat blijkt uit het uitblijven van een daling en/of een stijging van de A1c-spiegel.

   Nieuw gediagnosticeerde medicijnnaïeve patiënten zoals gedefinieerd door HbA1c>7,0 bij het screeningsbezoek. Geneesmiddelnaïeve proefpersonen met de diagnose diabetes type 2 binnen 6 maanden na de diagnose zullen worden overwogen en geselecteerd.

   Verwacht wordt dat ongeveer de helft van de patiënten in de studie opnieuw wordt gediagnosticeerd.

6. Medicijnnaïeve patiënten en artrosepatiënten met type 2-diabetes die een niet-aspirine pijnstiller krijgen (bijv. paracetamol) of een NSAID (bijv. Naproxen).
7. Max/onderhoudsdosering Metformine. Proefpersonen hadden gedurende ten minste 8 weken voorafgaand aan het inschrijvingsbezoek dezelfde dagelijkse dosis metformine moeten hebben ingenomen en proefpersonen zouden deze andere bloedglucoseverlagende medicatie niet binnen de 12 weken voorafgaand aan de screening hebben gekregen (behalve voor kortdurend gebruik van insuline [≤7 dagen] tijdens bijkomende ziekte of andere stress).
8. Patiënten met >25% AIRg na 2 minuten en 10 minuten.
9. RAS-blokker-naïeve patiënten
10. OGTT van 2 uur ≥200 mg/dL
11. FPG ≥140 mg/dL
12. BMI ≥30
13. Verminderde eerste fase en tweede fase van insulinesecretie
14. BP ≥140/90 mm Hg (deze patiënten gebruiken mogelijk een antihypertensivum)
15. Niet-nuchtere laboratoriumglucose >200 mg/dL met symptomen van polydipsie, polyurie en/of polyfagie
16. eGFR ≥ 60 ml/min/1,73m2

Uitsluitingscriteria:

1. Leeftijd >70
2. Patiënten met type 1-diabetes, screenen op GAD-antilichamen (glutaminezuurdecarboxylase) tijdens het screeningsbezoek. Om latente auto-immuundiabetes bij volwassenen (LADA) uit te sluiten, screening op andere diabetesgerelateerde antilichamen, zoals insulinoma-geassocieerd eiwit (IA-2 en IA-2 beta), zinktransporter-8 (ZnT8), eilandcelantilichamen (ICA ) of insuline auto-antilichaam (IAA) zal ook worden overwogen.
3. Zwangere vrouw
4. Patiënten met een voorgeschiedenis van ketoacidose.
5. Proefpersonen met een ernstig risico op gastro-intestinale (GI) bijwerkingen (bijv. huidige of recente geschiedenis van gastro-intestinale bloeding, ulceratie of perforatie).
6. Proefpersonen met een geplande radiologische studie met intraveneus contrast, chirurgie of andere geplande procedures die hen vatbaar kunnen maken voor metformine-geassocieerde lactaatacidose.
7. Insulineafhankelijk: <25% Bètacelfunctie: AIRg (Acute insulinerespons op glucose na 2 min en 10 min na glucose-injectie) INSULINEAFHANKELIJKE STAAT.
8. Patiënten met een voorgeschiedenis van ongecontroleerde hyperglykemie >15,0 mmol/L (280 mg/dL) na een nacht vasten waarvoor noodtherapie nodig was.
9. Patiënten met ongecontroleerde hyperglykemie >15,0 mmol/l (280 mg/dl) na een nacht vasten waarvoor noodtherapie nodig was tijdens week 1-3 Metformine-HCl monotherapie of RK-01-therapie.
10. eGFR, verminderde nierfunctie < 60 ml/min/1,73m2.
11. Trage metaboliseerders van Cyp450 2C9 om zeer hoge concentraties te vermijden (Aangezien Cytochroom 450 2C9 verantwoordelijk is voor het metabolisme van zowel Valsartan als Celecoxib, zullen patiënten waarvan bekend is of vermoed wordt dat zij slechte Cyp450 2C9 metaboliseerders zijn op basis van hun voorgeschiedenis, worden uitgesloten van het onderzoek).

12. Een van de volgende cardiovasculaire (CV)/vasculaire aandoeningen binnen 3 maanden na het inschrijvingsbezoek:

    1. Myocardinfarct (MI)
    2. Hartchirurgie of revascularisatie (bypassoperatie van de kransslagader, coronaire bypassoperatie [(CABG]/percutane transluminale coronaire angioplastiek (PTCA)].
    3. Instabiele angina
    4. Instabiel congestief hartfalen (CHF)
    5. Voorbijgaande ischemische aanval (TIA) of significante cerebrovasculaire ziekte
    6. Onstabiele of eerder gediagnosticeerde aritmie
    7. Congestief hartfalen, gedefinieerd als New York Heart Association (NYHA) klasse III en IV, onstabiel of acuut hartfalen en/of bekende linkerventrikelejectiefractie van ≤40%.
    8. Acuut coronair syndroom, beroerte of voorbijgaande ischemische aanval binnen 3 maanden voorafgaand aan de geïnformeerde toestemming.
13. Eerdere bariatrische chirurgie
14. Behandeling met medicijnen tegen obesitas binnen 3 maanden voorafgaand aan toestemming
15. Patiënten met COPD
16. Patiënten met een leveraandoening
17. Patiënten met een nierziekte
18. Patiënten met auto-immuunziekten, b.v. Lupus, Psoriasis
19. Patiënten met hiv/aids
20. Patiënten met diabetesgerelateerde complicaties
21. Patiënten met hematologische en oncologische ziekten/aandoeningen
22. Hemoglobine <11,0 g/dl (110 g/l) voor mannen; hemoglobine <10,0 g/dl (100 g/l) voor vrouwen
23. Patiënten met een chronische ziekte, b.v. Kanker, epilepsie, alzheimer, parkinson, astma
24. Abnormaal vrij T4
25. Patiënten met een ernstige infectie