Pentoxifylin a tokoferol pro léčbu postradioterapeutické fibrózy u pacientů s rakovinou hlavy a krku (PITSTOP)

Fibróza je častým a nevratným nežádoucím účinkem radioterapie. Radioterapie se používá s léčebným záměrem u většiny jedinců (~70 %) s rakovinou hlavy a krku (HNC), často v kombinaci s chirurgickým zákrokem a/nebo chemoterapií. Odhaduje se, že až 60 % těchto jedinců bude mít perzistentní fibrózu jako toxický účinek radioterapie včetně trismu a dysfagie. Protože je celosvětově diagnostikováno 680 000 nových případů HNC ročně, odhaduje se, že přibližně 270 000 jedinců vyvine přetrvávající trismus a/nebo dysfagii s následnou sníženou kvalitou života (QoL) v důsledku zhoršeného mluvení, příjmu potravy, žvýkání a polykání. Podvýživa, psychologické a sociální problémy přidávají postiženým jedincům další utrpení. Úmrtnost je také významně zvýšena v důsledku aspirační pneumonie. Ve Spojeném království je ročně přibližně 10 000 nových případů rakoviny H&N, což znamená přibližně 4 200 jedinců, kteří každý rok prodělají fibrózu vyvolanou radioterapií (RIF). Rostoucí míra výskytu rakoviny H&N naznačuje, že tato čísla se v příštích několika letech zvýší. Tato skupina pacientů, kteří přežili rakovinu, představuje pro NHS výzvu: trpí chronickým onemocněním snižujícím kvalitu jejich života a nemají žádnou reálnou terapeutickou možnost, protože žádná intervence se neprokázala jako dlouhodobě účinná. Současná nejlepší praxe NHS sestává z rehabilitační terapie (cvičení). Ačkoli dostupná literatura naznačuje potenciální účinnost, důkazy jsou velmi slabé: relevantní přínosy se zdají být krátkodobé, velikost účinku je obvykle malá a compliance s léčbou je často špatná. Jako přípravnou práci pro tento návrh jsme provedli systematický přehled literatury, který ukazuje, že pět prospektivních studií zkoumalo rehabilitační cvičení, pentoxifylin a botulinum A v terapii post-RT trismu. Čtyři prospektivní studie zkoumaly rehabilitační cvičení a elektrostimulaci v terapii post-RT dysfagie.

Celkově studie byly vystaveny vysokému riziku zkreslení a existovalo velmi omezené množství důkazů podporujících účinnost výše uvedených intervencí v podmínkách po RT.

V současnosti v této oblasti probíhá jen málo klinického výzkumu (databáze klinických studií prohledány v březnu 2018). Většina probíhajících náborových studií se zaměřuje na preventivní strategie během radioterapie HNC. Pokud jde o studie zaměřené na snížení prokázané fibrózy po RT, našli jsme pouze jednu kanadskou náborovou studii o manuální terapii a jednu americkou studii o programu sebepéče, bez žádné britské studie.

RIF byl tradičně považován za nevratnou poruchu charakterizovanou tvorbou reaktivních forem kyslíku, vaskulárním poškozením, profibrotickým zánětem, podporou tvorby kolagenu a rozvojem nadměrné vazivové tkáně. Výzkum za posledních 15 let však ukázal, že současné podávání pentoxifylinu a tokoferolu (vitamín E) může snížit a zvrátit fibrotický proces. Je známo, že pentoxifylin zlepšuje mikrocirkulaci, inhibuje proliferaci fibroblastů, snižuje produkci extracelulární matrix a zvyšuje aktivitu kolagenázy. Tokoferol (vitamín E) má antioxidační vlastnosti. Přesné mechanismy, kterými kombinace pentoxifylin/tokoferol (vitamin E) interaguje s fibroatrofickými tkáněmi a indukuje reverzibilitu fibrotického procesu, jsou stále nejasné. Bylo navrženo, že antifibrotické účinky jsou důsledkem inhibice proliferace fibroblastů a produkce extracelulární matrice, zvýšené aktivity kolagenázy, stejně jako snížení reaktivních forem kyslíku. Klinické studie ukázaly, že kombinace pentoxifylinu a tokoferolu (vitamín E) může snížit a dokonce zvrátit RIF u jedinců ozářených na prsa, pánev, plíce a prostatu, což vede k funkčním a estetickým výhodám. Není známo, zda tato terapie může mít podobné příznivé účinky u přeživších HNC s permanentní RIF (trismus a/nebo dysfagie). Předběžné studie malého rozsahu naznačují, že tomu tak může být, a podporují názor, že pentoxifylin a tokoferol (vitamín E) představují slibnou léčbu, kterou stojí za to prozkoumat v dobře navržených klinických studiích. Nejlepší dostupné důkazy pocházejí z nekontrolované malé pilotní studie (16 subjektů) z roku 2001, která prokázala funkční zlepšení u subjektů s prokázaným postradioterapeutickým trismem po 8týdenním podávání pentoxifylinu v monoterapii. Jiné studie uvádějí příznivé účinky pentoxyfilinu v monoterapii nebo v kombinaci s tokoferolem (vitamín E) při snižování a/nebo prevenci RIF u HNC, ale ty se zaměřovaly na kožní/subkutánní fibrózu krku a neměřily trismus/dysfagii. Existuje jasná potřeba lépe koncipovaného klinického výzkumu, protože jsou zapotřebí robustnější důkazy, aby bylo možné ovlivnit změny v praxi NHS a zlepšit kvalitu života pacientů, kteří přežili HNC.

Hlavní studií bude multicentrická randomizovaná kontrolovaná studie se dvěma rameny zahrnujícími experimentální intervenci plus současnou nejlepší standardní léčbu versus současnou nejlepší léčbu jako komparátor [1:1]. Předpokládá se, že hlavní výsledek bude zaměřen na pacienta a bude měřen pomocí validovaného nástroje (dotazník kvality života), se sekundárními výstupy včetně dalších měření zaměřených na pacienta (validované funkční dotazníky) a také výsledky hodnocené lékařem a instrumentální výsledky. Některé aspekty hlavního líčení však zůstávají neznámé/nejasné a vyžadovaly by objasnění prostřednictvím studie proveditelnosti.

PITSTOP je 36měsíční randomizovaná studie proveditelnosti nejlepší standardní terapie samotné [rehabilitační cvičení] vs. léčba pentoxifylinem a tokoferolem (vitamín E) vedle nejlepší standardní terapie (rehabilitační cvičení) u 50 účastníků s fibrózou hlavy vyvolanou radioterapií a krk. Jedná se o dvoucentrickou studii s randomizací 1:1 do dvou ramen studie. Na každém místě bude použit blokovaný randomizační seznam, aby byla zajištěna přibližná rovnováha v počtu mezi těmito dvěma skupinami. Utajení alokace bude zajištěno pomocí online randomizační služby (Sealed Envelope).