Pentossifillina e tocoferolo per il trattamento della fibrosi post-radioterapia nei pazienti con carcinoma della testa e del collo (PITSTOP)

La fibrosi è un effetto avverso comune e irreversibile della radioterapia. La radioterapia viene utilizzata con intento curativo nella maggior parte degli individui (~70%) con carcinoma della testa e del collo (HNC), spesso in combinazione con la chirurgia e/o la chemioterapia. Si stima che fino al 60% di questi individui sperimenterà una fibrosi persistente come effetto tossico della radioterapia, inclusi trisma e disfagia. Poiché in tutto il mondo vengono diagnosticati 680.000 nuovi casi di HNC/anno, si stima che circa 270.000 individui svilupperanno trisma persistente e/o disfagia, con conseguente riduzione della qualità della vita (QoL) a causa di difficoltà nel parlare, mangiare, masticare e deglutire. Malnutrizione, problemi psicologici e sociali aggiungono ulteriore sofferenza alle persone colpite. Anche la mortalità è significativamente aumentata a causa della polmonite ab ingestis. Nel Regno Unito ci sono circa 10.000 nuovi casi di cancro H&N/anno, che si traducono in circa 4.200 persone che soffrono di fibrosi indotta da radioterapia (RIF) ogni anno. L'aumento dei tassi di incidenza del cancro H&N suggerisce che queste cifre aumenteranno nei prossimi anni. Questo gruppo di sopravvissuti al cancro rappresenta una sfida per il SSN: hanno una condizione cronica che riduce la loro qualità di vita e nessuna opzione terapeutica realistica in quanto nessun intervento si è dimostrato efficace a lungo termine. La migliore pratica attuale del SSN consiste nella terapia riabilitativa (esercizi). Sebbene la letteratura disponibile suggerisca una potenziale efficacia, le prove sono molto deboli: i benefici rilevanti sembrano essere di breve durata, la dimensione dell'effetto è solitamente piccola e la compliance al trattamento è spesso scarsa. Come lavoro preparatorio per questa proposta abbiamo eseguito una revisione sistematica della letteratura, che mostra che cinque studi prospettici hanno studiato esercizi di riabilitazione, pentossifillina e botulino A nella terapia del trisma post-RT. Quattro studi prospettici hanno studiato gli esercizi di riabilitazione e la stimolazione elettrica nella terapia della disfagia post-RT.

Gli studi complessivi erano ad alto rischio di bias e c'erano prove molto limitate a sostegno dell'efficacia degli interventi di cui sopra nel contesto post-RT.

Al momento rimane poca ricerca clinica in corso in questo campo (database di studi clinici perquisiti a marzo 2018). La maggior parte degli studi di reclutamento in corso si concentra sulle strategie preventive durante la radioterapia HNC. In termini di studi volti a ridurre la fibrosi post-RT stabilita, abbiamo potuto trovare solo uno studio canadese di reclutamento sulla terapia manuale e uno studio americano sul programma di auto-cura, senza studi nel Regno Unito.

La RIF è stata tradizionalmente considerata una malattia irreversibile caratterizzata dalla generazione di specie reattive dell'ossigeno, danno vascolare, infiammazione pro-fibrotica, promozione della formazione di collagene e sviluppo di tessuto fibroso eccessivo. Tuttavia, la ricerca degli ultimi 15 anni ha dimostrato che la co-somministrazione di pentossifillina e tocoferolo (vitamina E) può ridurre e invertire il processo fibrotico. È noto che la pentossifillina migliora la microcircolazione, inibisce la proliferazione dei fibroblasti, riduce la produzione di matrice extracellulare e aumenta l'attività della collagenasi. Il tocoferolo (vitamina E) ha proprietà antiossidanti. I precisi meccanismi attraverso i quali la combinazione pentossifillina/tocoferolo (vitamina E) interagisce con i tessuti fibro-atrofici e induce la reversibilità del processo fibrotico non sono ancora chiari. È stato suggerito che gli effetti antifibrotici siano una conseguenza dell'inibizione della proliferazione dei fibroblasti e della produzione di matrice extracellulare, dell'aumento dell'attività della collagenasi e della riduzione delle specie reattive dell'ossigeno. Gli studi clinici hanno indicato che la combinazione di pentossifillina e tocoferolo (vitamina E) può diminuire e persino invertire la RIF in individui irradiati al seno, al bacino, al polmone e alla prostata, portando a benefici funzionali ed estetici. Non è noto se questa terapia possa avere effetti benefici simili nei sopravvissuti a HNC con RIF permanente (trisma e/o disfagia). Studi preliminari su piccola scala suggeriscono che questo potrebbe essere il caso e supportano l'idea che la pentossifillina e il tocoferolo (vitamina E) rappresentino un trattamento promettente che vale la pena indagare in studi clinici ben progettati. La migliore evidenza disponibile proviene da uno studio pilota non controllato, piccolo (16 soggetti) del 2001 che ha mostrato un miglioramento funzionale in soggetti con trisma post-radioterapia stabilito dopo un ciclo di 8 settimane di pentossifillina in monoterapia. Altri studi hanno riportato gli effetti benefici della pentossifillina in monoterapia o in combinazione con tocoferolo (vitamina E) nel ridurre e/o prevenire la RIF nell'HNC, ma questi si sono concentrati sulla fibrosi cutanea/sottocutanea del collo e non hanno misurato il trisma/disfagia. C'è una chiara necessità di una ricerca clinica meglio progettata poiché sono necessarie prove più solide per influenzare i cambiamenti nella pratica del SSN e migliorare la qualità della vita dei sopravvissuti all'HNC.

Lo studio principale sarà uno studio controllato randomizzato multicentrico con due bracci che include l'intervento sperimentale più l'attuale miglior trattamento standard rispetto all'attuale miglior trattamento come confronto [1:1]. Si prevede che l'esito principale sarà centrato sul paziente e misurato tramite uno strumento convalidato (questionario QoL), con esiti secondari che includono altre misure centrate sul paziente (questionari funzionali convalidati), nonché risultati valutati dal medico e strumentali. Tuttavia diversi aspetti del processo principale rimangono sconosciuti/non chiari e richiederebbero chiarimenti attraverso uno studio di fattibilità.

PITSTOP è uno studio randomizzato di fattibilità di 36 mesi sulla migliore terapia standard da sola [esercizi di riabilitazione] rispetto al trattamento con pentossifillina e tocoferolo (vitamina E) in aggiunta alla migliore terapia standard (esercizi di riabilitazione) in 50 partecipanti con fibrosi della testa indotta da radioterapia e collo. È uno studio a due centri con una randomizzazione 1:1 in due bracci di studio. In ogni centro verrà utilizzato un elenco di randomizzazione bloccato per garantire un equilibrio approssimativo nei numeri tra i due gruppi. L'occultamento dell'allocazione sarà assicurato mediante un servizio di randomizzazione online (Sealed Envelope).