Pentoxifilina y tocoferol para el tratamiento de la fibrosis posradioterapia en pacientes con cáncer de cabeza y cuello (PITSTOP)

La fibrosis es un efecto adverso frecuente e irreversible de la radioterapia. La radioterapia se usa con intención curativa en la mayoría de las personas (~70 %) con cáncer de cabeza y cuello (CCC), a menudo en combinación con cirugía y/o quimioterapia. Se estima que hasta el 60% de estos individuos experimentarán fibrosis persistente como efecto tóxico de la radioterapia, incluidos trismo y disfagia. Dado que se diagnostican 680 000 casos nuevos de CCC por año en todo el mundo, se estima que aproximadamente 270 000 personas desarrollarán trismo y/o disfagia persistentes, con la consiguiente reducción de la calidad de vida (CdV) debido a problemas para hablar, comer, masticar y tragar. La desnutrición y los problemas psicológicos y sociales añaden más sufrimiento a las personas afectadas. La mortalidad también aumenta significativamente debido a la neumonía por aspiración. En el Reino Unido hay ~10 000 casos nuevos de cáncer H&N por año, lo que se traduce en aproximadamente 4200 personas que experimentan fibrosis inducida por radioterapia (RIF, por sus siglas en inglés) cada año. Las crecientes tasas de incidencia del cáncer H&N sugieren que estas cifras aumentarán en los próximos años. Este grupo de sobrevivientes de cáncer representa un desafío para el NHS: tienen una condición crónica que reduce su calidad de vida y no tienen una opción terapéutica realista, ya que ninguna intervención ha demostrado ser efectiva a largo plazo. La mejor práctica actual del NHS consiste en terapia de rehabilitación (ejercicios). Aunque la literatura disponible sugiere una eficacia potencial, la evidencia es muy débil: los beneficios relevantes parecen ser de corta duración, el tamaño del efecto suele ser pequeño y el cumplimiento del tratamiento suele ser deficiente. Como trabajo preparatorio de esta propuesta hemos realizado una revisión sistemática de la literatura, que muestra que cinco estudios prospectivos investigaron ejercicios de rehabilitación, pentoxifilina y botulínico A en la terapia del trismo post-RT. Cuatro estudios prospectivos investigaron los ejercicios de rehabilitación y la estimulación eléctrica en el tratamiento de la disfagia post-RT.

En general, los estudios tuvieron un alto riesgo de sesgo y hubo pruebas muy limitadas que apoyaron la eficacia de las intervenciones anteriores en el contexto posterior a la RT.

Queda poca investigación clínica en curso en este campo en este momento (bases de datos de ensayos clínicos consultadas en marzo de 2018). La mayoría de los estudios de reclutamiento en curso se centran en estrategias preventivas durante la radioterapia de HNC. En cuanto a los ensayos dirigidos a reducir la fibrosis establecida posterior a la RT, solo pudimos encontrar un estudio canadiense sobre terapia manual y un estudio estadounidense sobre el programa de autocuidado, sin ningún estudio en el Reino Unido.

La RIF se ha considerado tradicionalmente como un trastorno irreversible caracterizado por la generación de especies reactivas de oxígeno, daño vascular, inflamación profibrótica, promoción de la formación de colágeno y desarrollo de tejido fibroso excesivo. Sin embargo, la investigación durante los últimos 15 años ha demostrado que la administración conjunta de pentoxifilina y tocoferol (vitamina E) puede reducir y revertir el proceso fibrótico. Se sabe que la pentoxifilina mejora la microcirculación, inhibe la proliferación de fibroblastos, reduce la producción de matriz extracelular y aumenta la actividad de la colagenasa. El tocoferol (vitamina E) tiene propiedades antioxidantes. Los mecanismos precisos por los cuales la combinación de pentoxifilina/tocoferol (vitamina E) interactúa con los tejidos fibroatróficos e induce la reversibilidad del proceso fibrótico aún no están claros. Se ha sugerido que los efectos antifibróticos son consecuencia de la inhibición de la proliferación de fibroblastos y la producción de matriz extracelular, aumento de la actividad de colagenasa, así como una reducción de las especies reactivas de oxígeno. Los ensayos clínicos han indicado que la combinación de pentoxifilina y tocoferol (vitamina E) puede disminuir e incluso revertir la RIF en individuos irradiados a la mama, la pelvis, los pulmones y la próstata, lo que genera beneficios funcionales y estéticos. No se sabe si esta terapia puede tener efectos beneficiosos similares en sobrevivientes de HNC con RIF permanente (trismus y/o disfagia). Los estudios preliminares a pequeña escala sugieren que este puede ser el caso y respaldan la idea de que la pentoxifilina y el tocoferol (vitamina E) representan un tratamiento prometedor que vale la pena investigar en ensayos clínicos bien diseñados. La mejor evidencia disponible proviene de un estudio piloto pequeño (16 sujetos) no controlado de 2001 que mostró una mejoría funcional en sujetos con trismus posradioterapia establecido después de un curso de 8 semanas de pentoxifilina como monoterapia. Otros estudios informaron los efectos beneficiosos de la monoterapia con pentoxifilina o en combinación con tocoferol (vitamina E) para reducir y/o prevenir la RIF en HNC, pero estos se centraron en la fibrosis cutánea/subcutánea del cuello y no midieron el trismo/la disfagia. Existe una clara necesidad de una investigación clínica mejor diseñada, ya que se requiere evidencia más sólida para influir en los cambios en la práctica del NHS y mejorar la calidad de vida de los sobrevivientes de HNC.

El estudio principal será un ensayo controlado aleatorio multicéntrico con dos brazos que incluyan la intervención experimental más el mejor tratamiento estándar actual versus el mejor tratamiento actual como comparador [1:1]. Se prevé que el resultado principal se centre en el paciente y se mida a través de un instrumento validado (cuestionario de calidad de vida), con resultados secundarios que incluyen otras medidas centradas en el paciente (cuestionarios funcionales validados), así como resultados instrumentales y calificados por médicos. Sin embargo, varios aspectos del ensayo principal siguen siendo desconocidos/poco claros y requerirían una aclaración a través de un estudio de viabilidad.

PITSTOP es un ensayo aleatorizado de factibilidad de 36 meses de la mejor terapia estándar sola [ejercicios de rehabilitación] versus tratamiento con pentoxifilina y tocoferol (vitamina E) además de la mejor terapia estándar (ejercicios de rehabilitación) en 50 participantes con fibrosis de la cabeza inducida por radioterapia y cuello. Es un estudio de dos centros con una aleatorización 1:1 en dos brazos de estudio. En cada sitio se usará una lista de aleatorización bloqueada para asegurar un equilibrio aproximado en números entre los dos grupos. El ocultamiento de la asignación se garantizará mediante un servicio de aleatorización en línea (sobre sellado).