PentoxIfylliini ja tokoferoli sädehoidon jälkeisen fibroosin hoitoon pään ja kaulan syöpäpotilailla (PITSTOP)

Fibroosi on yleinen ja peruuttamaton sädehoidon haittavaikutus. Sädehoitoa käytetään parantavalla tarkoituksella useimmilla pään ja kaulan syöpää (HNC) sairastavilla henkilöillä (~70 %), usein yhdessä leikkauksen ja/tai kemoterapian kanssa. On arvioitu, että jopa 60 % näistä henkilöistä kokee jatkuvaa fibroosia sädehoidon toksisena vaikutuksena, mukaan lukien trismus ja dysfagia. Koska maailmanlaajuisesti diagnosoidaan 680 000 uutta HNC-tapausta vuodessa, on arvioitu, että noin 270 000 yksilölle kehittyy jatkuva trismus ja/tai dysfagia, mikä johtaa heikentyneeseen elämänlaatuun puheen, syömisen, pureskelun ja nielemisen vuoksi. Aliravitsemus, psykologiset ja sosiaaliset ongelmat lisäävät kärsimystä kärsiville henkilöille. Myös kuolleisuus lisääntyy merkittävästi aspiraatiokeuhkokuumeen vuoksi. Isossa-Britanniassa todetaan noin 10 000 uutta H&N-syöpätapausta vuodessa, mikä tarkoittaa, että noin 4 200 henkilöä kokee sädehoidon aiheuttaman fibroosin (RIF) joka vuosi. Kasvavat H&N-syövän ilmaantuvuusluvut viittaavat siihen, että nämä luvut kasvavat muutaman seuraavan vuoden aikana. Tämä syövästä selviytyneiden ryhmä on haaste NHS:lle: heillä on krooninen sairaus, joka heikentää heidän elämänlaatuaan, eikä heillä ole realistista hoitovaihtoehtoa, koska mikään interventio ei ole osoittautunut pitkäaikaiseksi tehokkaaksi. Nykyinen paras NHS-käytäntö koostuu kuntoutusterapiasta (harjoituksista). Vaikka saatavilla oleva kirjallisuus viittaa mahdolliseen tehoon, näyttö on erittäin heikkoa: merkitykselliset hyödyt näyttävät olevan lyhytaikaisia, vaikutuksen koko on yleensä pieni ja hoidon noudattaminen on usein huonoa. Tämän ehdotuksen valmistelutyönä olemme suorittaneet systemaattisen kirjallisuuden katsauksen, joka osoittaa, että viidessä prospektiivitutkimuksessa on tutkittu kuntoutusharjoituksia, pentoksifylliiniä ja botuliini A:ta post-RT-trismuksen hoidossa. Neljä prospektiivista tutkimusta tutki kuntoutusharjoituksia ja sähköstimulaatiota post-RT-dysfagian hoidossa.

Kaiken kaikkiaan tutkimuksissa oli suuri harhariski, ja yllä mainittujen interventioiden tehokkuutta RT:n jälkeisessä tilanteessa oli hyvin vähän näyttöä.

Tällä alalla on tällä hetkellä vain vähän meneillään olevaa kliinistä tutkimusta (kliinisten tutkimusten tietokannoista haettiin maaliskuussa 2018). Useimmat meneillään olevat rekrytointitutkimukset keskittyvät ehkäiseviin strategioihin HNC-sädehoidon aikana. Mitä tulee kokeisiin, joilla pyrittiin vähentämään vakiintunutta post-RT-fibroosia, voimme löytää vain yhden rekrytoivan kanadalaisen tutkimuksen manuaalisesta terapiasta ja yhden amerikkalaisen tutkimuksen itsehoito-ohjelmasta ilman Yhdistyneessä kuningaskunnassa tehtyä tutkimusta.

RIF:ää on perinteisesti pidetty peruuttamattomana häiriönä, jolle on tunnusomaista reaktiivisten happilajien muodostuminen, verisuonivauriot, fibroottinen tulehdus, kollageenin muodostumisen edistäminen ja liiallisen kuitukudoksen kehittyminen. Viimeisten 15 vuoden aikana tehdyt tutkimukset ovat kuitenkin osoittaneet, että pentoksifylliinin ja tokoferolin (E-vitamiini) samanaikainen käyttö voi vähentää ja kääntää fibroottista prosessia. Pentoksifylliinin tiedetään parantavan mikroverenkiertoa, estävän fibroblastien lisääntymistä, vähentävän solunulkoisen matriisin tuotantoa ja lisäävän kollagenaasiaktiivisuutta. Tokoferolilla (E-vitamiini) on antioksidanttisia ominaisuuksia. Tarkat mekanismit, joilla pentoksifylliini/tokoferoli (E-vitamiini) yhdistelmä vuorovaikuttaa fibroatrofisten kudosten kanssa ja indusoi fibroottisen prosessin palautuvuutta, ovat edelleen epäselviä. On ehdotettu, että antifibroottiset vaikutukset johtuvat fibroblastien lisääntymisen ja solunulkoisen matriisin tuotannon estymisestä, lisääntyneestä kollagenaasiaktiivisuudesta sekä reaktiivisten happilajien vähenemisestä. Kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että pentoksifylliinin ja tokoferolin (E-vitamiini) yhdistelmä voi vähentää ja jopa kääntää RIF:ää rintaan, lantioon, keuhkoihin ja eturauhaseen säteilytetyillä henkilöillä, mikä johtaa toiminnallisiin ja esteettisiin etuihin. Ei tiedetä, voiko tällä hoidolla olla samanlaisia ​​hyödyllisiä vaikutuksia HNC:stä selviytyneillä, joilla on pysyvä RIF (trismus ja/tai dysfagia). Alustavat pienimuotoiset tutkimukset viittaavat siihen, että näin voi olla, ja ne tukevat käsitystä, että pentoksifylliini ja tokoferoli (E-vitamiini) ovat lupaava hoito, jota kannattaa tutkia hyvin suunnitelluissa kliinisissä tutkimuksissa. Paras saatavilla oleva näyttö on peräisin vuoden 2001 kontrolloimattomasta, pienestä (16 potilasta) pilottitutkimuksesta, joka osoitti toiminnallista paranemista henkilöillä, joilla oli todettu sädehoidon jälkeinen trismus 8 viikon pentoksifylliinihoitojakson jälkeen monoterapiana. Muut tutkimukset ovat raportoineet pentoksifilliinin monoterapian tai yhdistelmän tokoferolin (E-vitamiini) kanssa hyödyllisistä vaikutuksista RIF:n vähentämiseen ja/tai ehkäisyyn HNC:ssä, mutta ne keskittyivät ihon/ihonalaisen kaulan fibroosiin eivätkä mitannut trismusta/dysfagiaa. On selvää, että tarvitaan paremmin suunniteltua kliinistä tutkimusta, koska tarvitaan vankkaampaa näyttöä, jotta voidaan vaikuttaa NHS-käytännön muutoksiin ja parantaa HNC-eloonjääneiden elämänlaatua.

Päätutkimus on monikeskustutkimus, satunnaistettu, kontrolloitu monikeskustutkimus, jossa on kaksi haaraa, mukaan lukien kokeellinen interventio sekä nykyinen paras standardihoito verrattuna nykyiseen parhaimpaan hoitoon vertailuna [1:1]. Päätuloksen odotetaan olevan potilaskeskeinen ja mitattava validoidulla instrumentilla (QoL-kyselylomake). Toissijaiset tulokset sisältävät muita potilaskeskeisiä mittareita (validoidut toiminnalliset kyselylomakkeet) sekä kliinikon arvioimat ja instrumentaaliset tulokset. Useat päätutkimuksen näkökohdat ovat kuitenkin edelleen tuntemattomia/epäselviä, ja ne vaatisivat selvitystä toteutettavuustutkimuksen avulla.

PITSTOP on toteutettavissa oleva 36 kuukauden satunnaistettu koe, joka koskee pelkästään parasta standardihoitoa [kuntoutusharjoitukset] vs. hoito pentoksifylliinillä ja tokoferolilla (E-vitamiini) parhaan standardihoidon (kuntoutusharjoitukset) lisäksi 50 osallistujalla, joilla on sädehoidon aiheuttama pään fibroosi. ja kaula. Se on kahden keskuksen tutkimus, jossa satunnaistetaan 1:1 kahteen tutkimushaaraan. Jokaisessa paikassa käytetään estettyä satunnaistuslistaa, jotta varmistetaan likimääräinen tasapaino näiden kahden ryhmän välillä. Jaon piilottaminen varmistetaan online-satunnaistuspalvelulla (Sealed Envelope).