Pentoxifyllin og tocopherol til behandling af post-strålebehandling fibrose hos patienter med hoved- og nakkekræft (PITSTOP)

Fibrose er en almindelig og irreversibel bivirkning af strålebehandling. Strålebehandling anvendes med helbredende hensigt hos de fleste personer (~70%) med hoved- og halskræft (HNC), ofte i kombination med kirurgi og/eller kemoterapi. Det anslås, at op til 60 % af disse personer vil opleve vedvarende fibrose som en toksisk effekt af strålebehandlingen, herunder trismus og dysfagi. Da der diagnosticeres 680.000 nye HNC-tilfælde/år på verdensplan, anslås det, at cirka 270.000 individer vil udvikle vedvarende trismus og/eller dysfagi med deraf følgende nedsat livskvalitet (QoL) på grund af svækket tale, spisning, tygning og synkning. Underernæring, psykologiske og sociale problemer tilføjer yderligere lidelse til berørte individer. Dødeligheden er også signifikant øget på grund af aspirationspneumoni. I Storbritannien er der ~10.000 nye H&N-kræfttilfælde om året, hvilket giver sig udslag i cirka 4.200 individer, der hvert år oplever stråleterapi-induceret fibrose (RIF). Stigende forekomster af H&N-kræft tyder på, at disse tal vil stige i løbet af de næste par år. Denne gruppe af kræftoverlevere repræsenterer en udfordring for NHS: de har en kronisk tilstand, der reducerer deres livskvalitet og ingen realistisk terapeutisk mulighed, da ingen intervention har vist sig langsigtet effektiv. Nuværende bedste NHS-praksis består af rehabiliteringsterapi (øvelser). Selvom tilgængelig litteratur antyder potentiel effekt, er evidensen meget svag: relevante fordele ser ud til at være kortvarige, effektstørrelsen er normalt lille, og compliance med behandling er ofte dårlig. Som forberedende arbejde til dette forslag har vi udført en systematisk gennemgang af litteraturen, som viser, at fem prospektive undersøgelser undersøgte rehabiliteringsøvelser, pentoxifyllin og botulinum A i behandlingen af ​​post-RT trismus. Fire prospektive undersøgelser undersøgte rehabiliteringsøvelser og elektrisk stimulering i behandlingen af ​​post-RT dysfagi.

Overordnede undersøgelser havde høj risiko for bias, og der var meget begrænset evidens, der understøttede effektiviteten af ​​ovennævnte interventioner i post-RT-indstillingen.

Der er stadig lidt igangværende klinisk forskning på dette område på nuværende tidspunkt (databaser med kliniske forsøg søgte i marts 2018). De fleste igangværende rekrutteringsundersøgelser fokuserer på forebyggende strategier under HNC-strålebehandling. Med hensyn til forsøg med det formål at reducere etableret post-RT-fibrose, kunne vi kun finde én rekrutterende canadisk undersøgelse om manuel terapi og én amerikansk undersøgelse om egenomsorgsprogram uden britisk undersøgelse.

RIF er traditionelt blevet betragtet som en irreversibel lidelse karakteriseret ved generering af reaktive oxygenarter, vaskulær skade, pro-fibrotisk inflammation, fremme af kollagendannelse og udvikling af overdreven fibrøst væv. Forskning gennem de sidste 15 år har imidlertid vist, at samtidig administration af pentoxifyllin og tocopherol (vitamin E) kan reducere og vende den fibrotiske proces. Pentoxifyllin er kendt for at forbedre mikrocirkulationen, hæmme fibroblastproliferation, reducere ekstracellulær matrixproduktion og øge kollagenaseaktiviteten. Tocopherol (E-vitamin) har antioxidantegenskaber. De præcise mekanismer, hvorved kombinationen pentoxifyllin/tocopherol (vitamin E) interagerer med fibro-atrofisk væv og inducerer fibrotisk procesreversibilitet, er stadig uklare. Det er blevet foreslået, at de anti-fibrotiske virkninger er en konsekvens af inhiberingen af ​​fibroblastproliferation og ekstracellulær matrixproduktion, øget kollagenaseaktivitet såvel som en reduktion af reaktive oxygenarter. Kliniske forsøg har indikeret, at kombinationen af ​​pentoxifyllin og tocopherol (vitamin E) kan reducere og endda vende RIF hos individer bestrålet til bryst, bækken, lunge og prostata, hvilket fører til funktionelle og æstetiske fordele. Det vides ikke, om denne terapi kan have lignende gavnlige virkninger hos HNC-overlevere med permanent RIF (trismus og/eller dysfagi). Foreløbige mindre undersøgelser tyder på, at dette kan være tilfældet, og understøtter forestillingen om, at pentoxifyllin og tocopherol (vitamin E) repræsenterer en lovende behandling, der er værd at undersøge i veltilrettelagte kliniske forsøg. Den bedste tilgængelige evidens kommer fra et ukontrolleret, lille (16 forsøgspersoner) pilotstudie fra 2001, der viste funktionel forbedring hos forsøgspersoner med etableret post-stråleterapi trismus efter en 8-ugers kur med pentoxifyllin som monoterapi. Andre undersøgelser har rapporteret de gavnlige virkninger af pentoxyfillin monoterapi eller i kombination med tocopherol (vitamin E) til at reducere og/eller forebygge RIF i HNC, men disse fokuserede på kutan/subkutan nakkefibrose og målte ikke trismus/dysfagi. Der er et klart behov for bedre designet klinisk forskning, da der kræves mere robust evidens for at påvirke ændringer i NHS-praksis og forbedre livskvaliteten for HNC-overlevere.

Hovedstudiet vil være et multicenter randomiseret kontrolleret forsøg med to arme inklusive den eksperimentelle intervention plus den nuværende bedste standardbehandling versus den nuværende bedste behandling som komparator [1:1]. Hovedresultatet forventes at være patientcentreret og målt via et valideret instrument (QoL-spørgeskema), med sekundære resultater inklusive andre patientcentrerede mål (validerede funktionelle spørgeskemaer) samt kliniker-vurderede og instrumentelle resultater. Flere aspekter af hovedforsøget forbliver dog ukendte/uklare og vil kræve afklaring via en feasibility-undersøgelse.

PITSTOP er et gennemførligt 36-måneders randomiseret forsøg med den bedste standardterapi alene [rehabiliteringsøvelser] vs behandling med pentoxifyllin og tocopherol (vitamin E) ud over den bedste standardterapi (rehabiliteringsøvelser) hos 50 deltagere med stråleterapi-induceret fibrose i hovedet og hals. Det er et to-center studie med en 1:1 randomisering i to studiearme. På hvert sted vil der blive brugt en blokeret randomiseringsliste for at sikre en omtrentlig balance i antal mellem de to grupper. Tildelingsskjulning vil blive sikret ved hjælp af en online randomiseringstjeneste (forseglet kuvert).