PentoxIfylline et tocophérol pour le traitement de la fibrose post-radiothérapie chez les patients atteints d'un cancer de la tête et du cou (PITSTOP)

La fibrose est un effet indésirable fréquent et irréversible de la radiothérapie. La radiothérapie est utilisée à visée curative chez la plupart des personnes (~70 %) atteintes d'un cancer de la tête et du cou (CHN), souvent en association avec la chirurgie et/ou la chimiothérapie. On estime que jusqu'à 60 % de ces personnes connaîtront une fibrose persistante en tant qu'effet toxique de la radiothérapie, y compris le trismus et la dysphagie. Alors que 680 000 nouveaux cas de HNC sont diagnostiqués chaque année dans le monde, on estime qu'environ 270 000 personnes développeront un trismus et/ou une dysphagie persistants, avec une qualité de vie (QoL) réduite en raison d'une altération de la parole, de l'alimentation, de la mastication et de la déglutition. La malnutrition, les problèmes psychologiques et sociaux ajoutent des souffrances supplémentaires aux personnes touchées. La mortalité est également significativement augmentée en raison de la pneumonie par aspiration. Au Royaume-Uni, il y a environ 10 000 nouveaux cas de cancer H&N par an, ce qui se traduit par environ 4 200 personnes souffrant de fibrose induite par la radiothérapie (RIF) chaque année. L'augmentation des taux d'incidence du cancer H&N suggère que ces chiffres augmenteront au cours des prochaines années. Ce groupe de survivants du cancer représente un défi pour le NHS : ils ont une maladie chronique réduisant leur qualité de vie et aucune option thérapeutique réaliste car aucune intervention n'a prouvé son efficacité à long terme. La meilleure pratique actuelle du NHS consiste en une thérapie de réadaptation (exercices). Bien que la littérature disponible suggère une efficacité potentielle, les preuves sont très faibles : les avantages pertinents semblent être de courte durée, la taille de l'effet est généralement faible et l'observance du traitement est souvent médiocre. Comme travail préparatoire à cette proposition, nous avons effectué une revue systématique de la littérature, qui montre que cinq études prospectives ont porté sur les exercices de rééducation, la pentoxifylline et le botulinum A dans le traitement du trismus post-RT. Quatre études prospectives ont porté sur les exercices de rééducation et la stimulation électrique dans le traitement de la dysphagie post-RT.

Dans l'ensemble, les études présentaient un risque élevé de biais et il y avait très peu de preuves à l'appui de l'efficacité des interventions ci-dessus dans le contexte post-RT.

Il reste peu de recherches cliniques en cours dans ce domaine à l'heure actuelle (bases de données d'essais cliniques consultées en mars 2018). La plupart des études de recrutement en cours se concentrent sur les stratégies préventives lors de la radiothérapie HNC. En termes d'essais visant à réduire la fibrose post-RT établie, nous n'avons pu trouver qu'une étude canadienne de recrutement sur la thérapie manuelle et une étude américaine sur le programme d'autosoins, sans étude britannique.

Le RIF a été traditionnellement considéré comme un trouble irréversible caractérisé par la génération d'espèces réactives de l'oxygène, des lésions vasculaires, une inflammation pro-fibrotique, la promotion de la formation de collagène et le développement d'un tissu fibreux excessif. Cependant, la recherche au cours des 15 dernières années a montré que la co-administration de pentoxifylline et de tocophérol (vitamine E) peut réduire et inverser le processus fibrotique. La pentoxifylline est connue pour améliorer la microcirculation, inhiber la prolifération des fibroblastes, réduire la production de matrice extracellulaire et augmenter l'activité de la collagénase. Le tocophérol (vitamine E) a des propriétés antioxydantes. Les mécanismes précis par lesquels l'association pentoxifylline/tocophérol (vitamine E) interagit avec les tissus fibro-atrophiques et induit la réversibilité du processus fibrotique ne sont pas encore clairs. Il a été suggéré que les effets anti-fibrotiques sont la conséquence de l'inhibition de la prolifération des fibroblastes et de la production de matrice extracellulaire, de l'augmentation de l'activité de la collagénase, ainsi que de la réduction des espèces réactives de l'oxygène. Des essais cliniques ont indiqué que la combinaison de pentoxifylline et de tocophérol (vitamine E) peut diminuer et même inverser le RIF chez les personnes irradiées au niveau du sein, du bassin, des poumons et de la prostate, entraînant des avantages fonctionnels et esthétiques. On ne sait pas si cette thérapie peut avoir des effets bénéfiques similaires chez les survivants de HNC avec RIF permanent (trismus et/ou dysphagie). Des études préliminaires à petite échelle suggèrent que cela pourrait être le cas et soutiennent l'idée que la pentoxifylline et le tocophérol (vitamine E) représentent un traitement prometteur qui mérite d'être étudié dans des essais cliniques bien conçus. La meilleure preuve disponible provient d'une petite étude pilote non contrôlée de 2001 (16 sujets) qui a montré une amélioration fonctionnelle chez les sujets présentant un trismus post-radiothérapie établi après un traitement de 8 semaines de pentoxifylline en monothérapie. D'autres études ont rapporté les effets bénéfiques de la pentoxyfilline en monothérapie ou en association avec le tocophérol (vitamine E) dans la réduction et/ou la prévention du RIF dans le CNH, mais celles-ci se sont concentrées sur la fibrose cutanée/sous-cutanée du cou et n'ont pas mesuré le trismus/dysphagie. Il existe un besoin évident d'une recherche clinique mieux conçue, car des preuves plus solides sont nécessaires pour influencer les changements dans la pratique du NHS et améliorer la qualité de vie des survivants du HNC.

L'étude principale sera un essai contrôlé randomisé multicentrique avec deux bras comprenant l'intervention expérimentale plus le meilleur traitement standard actuel versus le meilleur traitement actuel comme comparateur [1:1]. Le résultat principal devrait être centré sur le patient et mesuré via un instrument validé (questionnaire de qualité de vie), avec des résultats secondaires comprenant d'autres mesures centrées sur le patient (questionnaires fonctionnels validés) ainsi que des résultats évalués par le clinicien et instrumentaux. Cependant, plusieurs aspects de l'essai principal restent inconnus/imprécis et nécessiteraient une clarification via une étude de faisabilité.

PITSTOP est un essai randomisé de faisabilité de 36 mois du meilleur traitement standard seul [exercices de rééducation] par rapport à un traitement à la pentoxifylline et au tocophérol (vitamine E) en plus du meilleur traitement standard (exercices de rééducation) chez 50 participants atteints de fibrose crânienne induite par la radiothérapie et le cou. Il s'agit d'une étude bicentrique avec une randomisation 1:1 en deux bras d'étude. Sur chaque site, une liste de randomisation bloquée sera utilisée pour assurer un équilibre approximatif des effectifs entre les deux groupes. La dissimulation de l'attribution sera assurée à l'aide d'un service de randomisation en ligne (Enveloppe scellée).