PentoxIfylline og Tocopherol for behandling av post-radiotherapy fibrose hos hode- og nakkekreftpasienter (PITSTOP)

Fibrose er en vanlig og irreversibel bivirkning av strålebehandling. Strålebehandling brukes med kurativ hensikt hos de fleste individer (~70%) med hode- og nakkekreft (HNC), ofte i kombinasjon med kirurgi og/eller kjemoterapi. Det er anslått at opptil 60 % av disse individene vil oppleve vedvarende fibrose som en toksisk effekt av strålebehandlingen inkludert trismus og dysfagi. Ettersom 680 000 nye HNC-tilfeller/år diagnostiseres over hele verden, anslås det at omtrent 270 000 individer vil utvikle vedvarende trismus og/eller dysfagi, med påfølgende redusert livskvalitet (QoL) på grunn av svekket snakking, spising, tygging og svelging. Underernæring, psykologiske og sosiale problemer gir ytterligere lidelse til berørte individer. Dødeligheten er også betydelig økt på grunn av aspirasjonspneumoni. I Storbritannia er det ~10 000 nye H&N-krefttilfeller/år, noe som betyr at omtrent 4200 individer opplever strålebehandling-indusert fibrose (RIF) hvert år. Økende forekomst av H&N-kreft antyder at disse tallene vil øke i løpet av de neste årene. Denne gruppen av kreftoverlevere representerer en utfordring for NHS: de har en kronisk tilstand som reduserer livskvaliteten og ingen realistisk terapeutisk alternativ siden ingen intervensjon har vist seg langsiktig effektiv. Nåværende beste NHS-praksis består av rehabiliteringsterapi (øvelser). Selv om tilgjengelig litteratur antyder potensiell effekt, er bevisene svært svake: relevante fordeler ser ut til å være kortvarige, effektstørrelsen er vanligvis liten, og etterlevelsen av behandlingen er ofte dårlig. Som forarbeid til dette forslaget har vi utført en systematisk gjennomgang av litteraturen, som viser at fem prospektive studier undersøkte rehabiliteringsøvelser, pentoksifyllin og botulinum A i terapi av post-RT trismus. Fire prospektive studier undersøkte rehabiliteringsøvelser og elektrisk stimulering i terapi av post-RT dysfagi.

Overordnede studier hadde høy risiko for skjevhet, og det var svært begrenset bevis som støttet effekten av de ovennevnte intervensjonene i post-RT-innstillingen.

Det er fortsatt lite pågående klinisk forskning på dette feltet for øyeblikket (databaser med kliniske forsøk søkte i mars 2018). De fleste pågående rekrutteringsstudier fokuserer på forebyggende strategier under HNC-strålebehandling. Når det gjelder forsøk med sikte på å redusere etablert post-RT-fibrose, kunne vi bare finne én rekrutterende kanadisk studie på manuell terapi og én amerikansk studie på egenomsorgsprogram, uten britisk studie.

RIF har tradisjonelt blitt betraktet som en irreversibel lidelse preget av generering av reaktive oksygenarter, vaskulær skade, pro-fibrotisk betennelse, fremme av kollagendannelse og utvikling av overflødig fibrøst vev. Forskning i løpet av de siste 15 årene har imidlertid vist at samtidig administrering av pentoksifyllin og tokoferol (vitamin E) kan redusere og reversere den fibrotiske prosessen. Pentoksifyllin er kjent for å forbedre mikrosirkulasjonen, hemme fibroblastproliferasjon, redusere ekstracellulær matriseproduksjon og øke kollagenaseaktiviteten. Tokoferol (vitamin E) har antioksidantegenskaper. De nøyaktige mekanismene som pentoksifyllin/tokoferol (vitamin E)-kombinasjonen interagerer med fibro-atrofisk vev og induserer fibrotisk prosessreversibilitet er fortsatt uklare. Det har blitt foreslått at de anti-fibrotiske effektene er en konsekvens av hemming av fibroblastproliferasjon og ekstracellulær matriseproduksjon, økt kollagenaseaktivitet, samt en reduksjon i reaktive oksygenarter. Kliniske studier har indikert at kombinasjonen av pentoksifyllin og tokoferol (vitamin E) kan redusere og til og med reversere RIF hos individer bestrålet til bryst, bekken, lunge og prostata, noe som fører til funksjonelle og estetiske fordeler. Det er ikke kjent om denne behandlingen kan ha lignende fordelaktige effekter hos HNC-overlevende med permanent RIF (trismus og/eller dysfagi). Foreløpige småskalastudier tyder på at dette kan være tilfellet, og støtter oppfatningen om at pentoksifyllin og tokoferol (vitamin E) representerer en lovende behandling som er verdt å undersøke i veldesignede kliniske studier. Det beste tilgjengelige beviset kommer fra en ukontrollert, liten (16 personer) pilotstudie fra 2001 som viste funksjonell forbedring hos personer med etablert trismus etter strålebehandling etter en 8-ukers kur med pentoxifyllin som monoterapi. Andre studier har rapportert gunstige effekter av pentoksyfillin monoterapi eller i kombinasjon med tokoferol (vitamin E) for å redusere og/eller forhindre RIF i HNC, men disse fokuserte på kutan/subkutan nakkefibrose og målte ikke trismus/dysfagi. Det er et klart behov for bedre utformet klinisk forskning ettersom mer robust bevis er nødvendig for å påvirke endringer i NHS-praksis og forbedre livskvaliteten til HNC-overlevende.

Hovedstudien vil være en multisenter randomisert kontrollert studie med to armer inkludert den eksperimentelle intervensjonen pluss gjeldende beste standardbehandling versus gjeldende beste behandling som komparator [1:1]. Hovedresultatet vil forventes å være pasientsentrert og målt via et validert instrument (QoL spørreskjema), med sekundære utfall inkludert andre pasientsentrerte tiltak (validerte funksjonelle spørreskjemaer) samt klinikervurderte og instrumentelle utfall. Imidlertid forblir flere aspekter ved hovedforsøket ukjente/uklare og vil kreve avklaring via en mulighetsstudie.

PITSTOP er en gjennomførbarhet 36-måneders randomisert studie av den beste standardterapien alene [rehabiliteringsøvelser] vs behandling med pentoksifyllin og tokoferol (vitamin E) i tillegg til beste standardbehandling (rehabiliteringsøvelser) hos 50 deltakere med strålebehandling-indusert fibrose i hodet og nakke. Det er en to-senterstudie med en 1:1 randomisering i to studiearmer. På hvert nettsted vil en blokkert randomiseringsliste bli brukt for å sikre en omtrentlig balanse i antall mellom de to gruppene. Tildelingsskjuling vil bli sikret ved hjelp av en online randomiseringstjeneste (forseglet konvolutt).