PentoxIfylline en tocoferol voor de behandeling van fibrose na radiotherapie bij patiënten met hoofd-halskanker (PITSTOP)

Fibrose is een veel voorkomende en onomkeerbare bijwerking van radiotherapie. Radiotherapie wordt bij de meeste personen (~70%) met hoofd-halskanker (HNC) curatief toegepast, vaak in combinatie met chirurgie en/of chemotherapie. Geschat wordt dat tot 60% van deze personen aanhoudende fibrose zal ervaren als een toxisch effect van de radiotherapie, waaronder trismus en dysfagie. Aangezien wereldwijd 680.000 nieuwe HNC-gevallen per jaar worden gediagnosticeerd, zullen naar schatting ongeveer 270.000 personen aanhoudende trismus en/of dysfagie ontwikkelen, met als gevolg een verminderde kwaliteit van leven (QoL) als gevolg van verminderd praten, eten, kauwen en slikken. Ondervoeding, psychologische en sociale problemen zorgen voor nog meer leed bij de getroffen personen. Sterfte is ook aanzienlijk verhoogd als gevolg van aspiratiepneumonie. In het VK zijn er ~ 10.000 nieuwe H&N-kankergevallen per jaar, wat zich vertaalt in ongeveer 4.200 personen die elk jaar radiotherapie-geïnduceerde fibrose (RIF) ervaren. Toenemende incidentiecijfers van H&N-kanker suggereren dat deze cijfers de komende jaren zullen stijgen. Deze groep overlevenden van kanker vormt een uitdaging voor de NHS: ze hebben een chronische aandoening die hun kwaliteit van leven vermindert en geen realistische therapeutische optie omdat geen enkele interventie op de lange termijn effectief is gebleken. De huidige beste NHS-praktijk bestaat uit revalidatietherapie (oefeningen). Hoewel de beschikbare literatuur potentiële werkzaamheid suggereert, is het bewijs zeer zwak: relevante voordelen lijken van korte duur te zijn, de effectgrootte is meestal klein en therapietrouw is vaak slecht. Als voorbereidend werk voor dit voorstel hebben we een systematische review van de literatuur uitgevoerd, waaruit blijkt dat vijf prospectieve studies revalidatie-oefeningen, pentoxifylline en botulinum A in de therapie van post-RT trismus onderzochten. Vier prospectieve studies onderzochten revalidatieoefeningen en elektrische stimulatie bij de behandeling van post-RT dysfagie.

Algehele onderzoeken liepen een hoog risico op vertekening en er was zeer beperkt bewijs dat de werkzaamheid van de bovengenoemde interventies in de post-RT-setting ondersteunde.

Er is op dit moment nog weinig lopend klinisch onderzoek op dit gebied (databanken voor klinische proeven doorzocht in maart 2018). De meeste lopende wervingsonderzoeken richten zich op preventieve strategieën tijdens HNC-radiotherapie. In termen van onderzoeken gericht op het verminderen van vastgestelde post-RT-fibrose, konden we slechts één Canadese studie over manuele therapie vinden die aanwervend was en één Amerikaanse studie over zelfzorgprogramma's, zonder Britse studie.

RIF wordt traditioneel beschouwd als een onomkeerbare aandoening die wordt gekenmerkt door het genereren van reactieve zuurstofspecies, vasculaire schade, pro-fibrotische ontsteking, bevordering van collageenvorming en de ontwikkeling van overmatig vezelig weefsel. Onderzoek van de afgelopen 15 jaar heeft echter aangetoond dat gelijktijdige toediening van pentoxifylline en tocoferol (vitamine E) het fibrotische proces kan verminderen en omkeren. Van pentoxifylline is bekend dat het de microcirculatie verbetert, de proliferatie van fibroblasten remt, de productie van extracellulaire matrix vermindert en de collagenase-activiteit verhoogt. Tocoferol (vitamine E) heeft antioxiderende eigenschappen. De precieze mechanismen waarmee de pentoxifylline/tocoferol (vitamine E)-combinatie interageert met fibro-atrofische weefsels en de reversibiliteit van fibrotische processen induceren, zijn nog onduidelijk. Er is gesuggereerd dat de antifibrotische effecten het gevolg zijn van de remming van fibroblastproliferatie en extracellulaire matrixproductie, verhoogde collagenase-activiteit, evenals een vermindering van reactieve zuurstofspecies. Klinische onderzoeken hebben aangetoond dat de combinatie van pentoxifylline en tocoferol (vitamine E) RIF kan verminderen en zelfs omkeren bij personen die zijn bestraald naar de borst, het bekken, de longen en de prostaat, wat leidt tot functionele en esthetische voordelen. Het is niet bekend of deze therapie vergelijkbare gunstige effecten kan hebben bij HNC-overlevenden met permanente RIF (trismus en/of dysfagie). Voorlopige kleinschalige studies suggereren dat dit het geval kan zijn, en ondersteunen het idee dat pentoxifylline en tocoferol (vitamine E) een veelbelovende behandeling vormen die het onderzoeken waard is in goed opgezette klinische onderzoeken. Het best beschikbare bewijs is afkomstig van een ongecontroleerde, kleine (16 proefpersonen) pilootstudie uit 2001 die functionele verbetering aantoonde bij proefpersonen met vastgestelde trismus na radiotherapie na een 8 weken durende kuur met pentoxifylline als monotherapie. Andere onderzoeken hebben de gunstige effecten van monotherapie met pentoxyfilline of in combinatie met tocoferol (vitamine E) gemeld bij het verminderen en/of voorkomen van RIF bij HNC, maar deze waren gericht op cutane/subcutane nekfibrose en maten geen trismus/dysfagie. Er is duidelijk behoefte aan beter opgezet klinisch onderzoek, aangezien er meer robuust bewijs nodig is om veranderingen in de NHS-praktijk te beïnvloeden en de kwaliteit van leven van HNC-overlevenden te verbeteren.

De hoofdstudie zal een multicentrische, gerandomiseerde, gecontroleerde studie zijn met twee armen, waaronder de experimentele interventie plus de huidige beste standaardbehandeling versus de huidige beste behandeling als comparator [1:1]. Het belangrijkste resultaat zal naar verwachting patiëntgericht zijn en worden gemeten via een gevalideerd instrument (KvL-vragenlijst), met secundaire resultaten, waaronder andere patiëntgerichte maatregelen (gevalideerde functionele vragenlijsten), evenals door de arts beoordeelde en instrumentele resultaten. Verschillende aspecten van het hoofdonderzoek blijven echter onbekend/onduidelijk en vereisen opheldering via een haalbaarheidsstudie.

PITSTOP is een haalbaarheidsonderzoek van 36 maanden naar de beste standaardtherapie alleen [revalidatie-oefeningen] versus behandeling met pentoxifylline en tocoferol (vitamine E) naast de beste standaardtherapie (revalidatie-oefeningen) bij 50 deelnemers met radiotherapie-geïnduceerde fibrose van het hoofd en nek. Het is een studie in twee centra met een 1:1 randomisatie in twee studiearmen. Op elke locatie zal een geblokkeerde randomisatielijst worden gebruikt om te zorgen voor een evenwicht in aantal tussen de twee groepen. Het verbergen van de toewijzing zal worden verzekerd met behulp van een online randomisatieservice (Sealed Envelope).