PentoxIfyllin und Tocopherol zur Behandlung von Fibrose nach Strahlentherapie bei Patienten mit Kopf- und Halskrebs (PITSTOP)

Fibrose ist eine häufige und irreversible Nebenwirkung der Strahlentherapie. Die Strahlentherapie wird bei den meisten Personen (~70 %) mit Kopf-Hals-Tumoren (HNC) mit kurativer Absicht eingesetzt, oft in Kombination mit einer Operation und/oder Chemotherapie. Es wird geschätzt, dass bis zu 60 % dieser Personen eine anhaltende Fibrose als toxische Wirkung der Strahlentherapie einschließlich Trismus und Dysphagie erleiden. Da weltweit 680.000 neue HNC-Fälle pro Jahr diagnostiziert werden, wird geschätzt, dass etwa 270.000 Personen anhaltenden Trismus und/oder Dysphagie entwickeln werden, mit daraus resultierender verringerter Lebensqualität (QoL) aufgrund von Beeinträchtigungen beim Sprechen, Essen, Kauen und Schlucken. Unterernährung, psychische und soziale Probleme fügen den betroffenen Personen weiteres Leid hinzu. Auch die Sterblichkeit ist durch Aspirationspneumonie deutlich erhöht. Im Vereinigten Königreich gibt es jährlich etwa 10.000 neue H&N-Krebsfälle, was bedeutet, dass jedes Jahr etwa 4.200 Personen an strahlentherapieinduzierter Fibrose (RIF) leiden. Steigende Inzidenzraten von H&N-Krebs deuten darauf hin, dass diese Zahlen in den nächsten Jahren steigen werden. Diese Gruppe von Krebsüberlebenden stellt eine Herausforderung für den NHS dar: Sie haben eine chronische Erkrankung, die ihre Lebensqualität einschränkt, und es gibt keine realistische therapeutische Option, da sich keine Intervention als langfristig wirksam erwiesen hat. Die derzeit beste NHS-Praxis besteht aus Rehabilitationstherapie (Übungen). Obwohl die verfügbare Literatur auf eine potenzielle Wirksamkeit hindeutet, ist die Evidenz sehr schwach: Der relevante Nutzen scheint nur von kurzer Dauer zu sein, die Effektgröße ist normalerweise gering und die Therapietreue ist oft schlecht. Als Vorarbeit für diesen Vorschlag haben wir eine systematische Literaturrecherche durchgeführt, die zeigt, dass fünf prospektive Studien Rehabilitationsübungen, Pentoxifyllin und Botulinum A in der Therapie von Post-RT-Trismus untersuchten. Vier prospektive Studien untersuchten Rehabilitationsübungen und elektrische Stimulation in der Therapie von Post-RT-Dysphagie.

Insgesamt waren die Studien mit einem hohen Bias-Risiko behaftet, und es gab sehr begrenzte Beweise, die die Wirksamkeit der oben genannten Interventionen im Post-RT-Setting unterstützten.

Derzeit gibt es auf diesem Gebiet noch wenig laufende klinische Forschung (Datenbanken für klinische Studien wurden im März 2018 durchsucht). Die meisten laufenden Rekrutierungsstudien konzentrieren sich auf präventive Strategien während der HNC-Strahlentherapie. In Bezug auf Studien, die darauf abzielen, etablierte Post-RT-Fibrose zu reduzieren, konnten wir nur eine kanadische Rekrutierungsstudie zur manuellen Therapie und eine amerikanische Studie zum Selbstpflegeprogramm finden, ohne eine britische Studie.

RIF wird traditionell als irreversible Störung angesehen, die durch die Erzeugung reaktiver Sauerstoffspezies, Gefäßschäden, profibrotische Entzündung, Förderung der Kollagenbildung und die Entwicklung von übermäßigem fibrösem Gewebe gekennzeichnet ist. Die Forschung der letzten 15 Jahre hat jedoch gezeigt, dass die gleichzeitige Verabreichung von Pentoxifyllin und Tocopherol (Vitamin E) den fibrotischen Prozess reduzieren und umkehren kann. Es ist bekannt, dass Pentoxifyllin die Mikrozirkulation verbessert, die Proliferation von Fibroblasten hemmt, die Produktion extrazellulärer Matrix reduziert und die Kollagenaseaktivität erhöht. Tocopherol (Vitamin E) hat antioxidative Eigenschaften. Die genauen Mechanismen, durch die die Pentoxifyllin/Tocopherol (Vitamin E)-Kombination mit fibroatrophischen Geweben interagiert und die Reversibilität des fibrotischen Prozesses induziert, sind noch unklar. Es wurde vermutet, dass die antifibrotischen Wirkungen eine Folge der Hemmung der Fibroblastenproliferation und der Produktion extrazellulärer Matrix, einer erhöhten Kollagenaseaktivität sowie einer Verringerung reaktiver Sauerstoffspezies sind. Klinische Studien haben gezeigt, dass die Kombination von Pentoxifyllin und Tocopherol (Vitamin E) RIF bei Personen, die auf Brust, Becken, Lunge und Prostata bestrahlt wurden, verringern und sogar umkehren kann, was zu funktionellen und ästhetischen Vorteilen führt. Es ist nicht bekannt, ob diese Therapie ähnliche vorteilhafte Wirkungen bei HNC-Überlebenden mit permanentem RIF (Trismus und/oder Dysphagie) haben kann. Vorläufige Studien im kleinen Maßstab deuten darauf hin, dass dies der Fall sein könnte, und unterstützen die Vorstellung, dass Pentoxifyllin und Tocopherol (Vitamin E) eine vielversprechende Behandlung darstellen, die es wert ist, in gut konzipierten klinischen Studien untersucht zu werden. Die beste verfügbare Evidenz stammt aus einer unkontrollierten, kleinen (16 Probanden) Pilotstudie aus dem Jahr 2001, die eine funktionelle Verbesserung bei Probanden mit etabliertem Post-Radiotherapie-Trismus nach einer 8-wöchigen Behandlung mit Pentoxifyllin als Monotherapie zeigte. Andere Studien haben über die vorteilhaften Wirkungen einer Pentoxyfillin-Monotherapie oder in Kombination mit Tocopherol (Vitamin E) bei der Reduzierung und/oder Verhinderung von RIF bei HNC berichtet, aber diese konzentrierten sich auf kutane/subkutane Nackenfibrose und maßen Trismus/Dysphagie nicht. Es besteht ein eindeutiger Bedarf an besser konzipierter klinischer Forschung, da belastbarere Beweise erforderlich sind, um Änderungen in der NHS-Praxis zu beeinflussen und die Lebensqualität von HNC-Überlebenden zu verbessern.

Die Hauptstudie wird eine multizentrische, randomisierte, kontrollierte Studie mit zwei Armen sein, die die experimentelle Intervention plus die derzeit beste Standardbehandlung gegenüber der derzeit besten Behandlung als Vergleichstherapie umfasst [1:1]. Das Hauptergebnis wird voraussichtlich patientenzentriert sein und über ein validiertes Instrument (QoL-Fragebogen) gemessen werden, mit sekundären Ergebnissen, einschließlich anderer patientenzentrierter Maßnahmen (validierte funktionelle Fragebögen) sowie klinisch bewertete und instrumentelle Ergebnisse. Einige Aspekte der Hauptstudie bleiben jedoch unbekannt/unklar und müssten durch eine Machbarkeitsstudie geklärt werden.

PITSTOP ist eine 36-monatige randomisierte Durchführbarkeitsstudie mit der besten Standardtherapie allein [Rehabilitationsübungen] im Vergleich zur Behandlung mit Pentoxifyllin und Tocopherol (Vitamin E) zusätzlich zur besten Standardtherapie (Rehabilitationsübungen) bei 50 Teilnehmern mit strahlentherapieinduzierter Fibrose des Kopfes Und Nacken. Es handelt sich um eine Zwei-Zentren-Studie mit einer 1:1-Randomisierung in zwei Studienarme. An jedem Standort wird eine gesperrte Randomisierungsliste verwendet, um ein ungefähres zahlenmäßiges Gleichgewicht zwischen den beiden Gruppen sicherzustellen. Die Verschleierung der Zuteilung wird durch einen Online-Randomisierungsdienst (Sealed Envelope) sichergestellt.