Pentoxifilina e Tocoferol no Tratamento da Fibrose Pós-Radioterapia em Pacientes com Câncer de Cabeça e Pescoço (PITSTOP)

A fibrose é um efeito adverso comum e irreversível da radioterapia. A radioterapia é usada com intenção curativa na maioria dos indivíduos (~70%) com câncer de cabeça e pescoço (CCP), muitas vezes em combinação com cirurgia e/ou quimioterapia. Estima-se que até 60% desses indivíduos apresentarão fibrose persistente como efeito tóxico da radioterapia, incluindo trismo e disfagia. Como 680.000 novos casos de CCP/ano são diagnosticados em todo o mundo, estima-se que aproximadamente 270.000 indivíduos desenvolverão trismo e/ou disfagia persistente, com consequente redução da qualidade de vida (QV) devido ao comprometimento da fala, alimentação, mastigação e deglutição. Desnutrição, problemas psicológicos e sociais acrescentam mais sofrimento aos indivíduos afetados. A mortalidade também aumenta significativamente devido à pneumonia por aspiração. No Reino Unido, há aproximadamente 10.000 novos casos de câncer de H&N/ano, o que se traduz em aproximadamente 4.200 indivíduos com fibrose induzida por radioterapia (RIF) todos os anos. O aumento das taxas de incidência de câncer de H&N sugere que esses números aumentarão nos próximos anos. Este grupo de sobreviventes de câncer representa um desafio para o NHS: eles têm uma condição crônica que reduz sua qualidade de vida e nenhuma opção terapêutica realista, pois nenhuma intervenção se mostrou eficaz a longo prazo. A melhor prática atual do NHS consiste em terapia de reabilitação (exercícios). Embora a literatura disponível sugira eficácia potencial, as evidências são muito fracas: os benefícios relevantes parecem ser de curta duração, o tamanho do efeito geralmente é pequeno e a adesão ao tratamento geralmente é ruim. Como trabalho preparatório para esta proposta, realizamos uma revisão sistemática da literatura, que mostra que cinco estudos prospectivos investigaram exercícios de reabilitação, pentoxifilina e botulínica A na terapia do trismo pós-RT. Quatro estudos prospectivos investigaram exercícios de reabilitação e estimulação elétrica na terapia da disfagia pós-RT.

Os estudos gerais apresentavam alto risco de viés e havia evidências muito limitadas que apoiavam a eficácia das intervenções acima no cenário pós-RT.

Resta pouca pesquisa clínica em andamento neste campo no momento atual (bancos de dados de ensaios clínicos pesquisados ​​em março de 2018). A maioria dos estudos de recrutamento em andamento concentra-se em estratégias preventivas durante a radioterapia do CCP. Em termos de ensaios destinados a reduzir a fibrose pós-RT estabelecida, encontramos apenas um estudo canadense de recrutamento sobre terapia manual e um estudo americano sobre programa de autocuidado, sem nenhum estudo no Reino Unido.

A RIF tem sido tradicionalmente considerada um distúrbio irreversível caracterizado pela geração de espécies reativas de oxigênio, dano vascular, inflamação pró-fibrótica, promoção da formação de colágeno e desenvolvimento de tecido fibroso excessivo. No entanto, pesquisas durante os últimos 15 anos mostraram que a coadministração de pentoxifilina e tocoferol (vitamina E) pode reduzir e reverter o processo fibrótico. A pentoxifilina é conhecida por melhorar a microcirculação, inibir a proliferação de fibroblastos, reduzir a produção de matriz extracelular e aumentar a atividade da colagenase. O tocoferol (vitamina E) tem propriedades antioxidantes. Os mecanismos precisos pelos quais a combinação pentoxifilina/tocoferol (vitamina E) interage com os tecidos fibroatróficos e induzem a reversibilidade do processo fibrótico ainda não estão claros. Tem sido sugerido que os efeitos antifibróticos são consequência da inibição da proliferação de fibroblastos e da produção de matriz extracelular, aumento da atividade da colagenase, bem como redução das espécies reativas de oxigênio. Ensaios clínicos indicam que a combinação de pentoxifilina e tocoferol (vitamina E) pode diminuir e até mesmo reverter a FIR em indivíduos irradiados para mama, pelve, pulmão e próstata, levando a benefícios funcionais e estéticos. Não se sabe se esta terapia pode ter efeitos benéficos semelhantes em sobreviventes de CCP com FRI permanente (trismo e/ou disfagia). Estudos preliminares de pequena escala sugerem que esse pode ser o caso e apóiam a noção de que a pentoxifilina e o tocoferol (vitamina E) representam um tratamento promissor que vale a pena investigar em ensaios clínicos bem planejados. A melhor evidência disponível vem de um pequeno estudo piloto não controlado de 2001 (16 indivíduos) que mostrou melhora funcional em indivíduos com trismo pós-radioterapia estabelecido após um curso de 8 semanas de pentoxifilina como monoterapia. Outros estudos relataram os efeitos benéficos da monoterapia com pentoxifilina ou em combinação com tocoferol (vitamina E) na redução e/ou prevenção da RIF em CCP, mas estes focaram na fibrose cutânea/subcutânea do pescoço e não mediram o trismo/disfagia. Há uma necessidade clara de pesquisas clínicas melhor projetadas, pois são necessárias evidências mais robustas para influenciar as mudanças na prática do NHS e melhorar a qualidade de vida dos sobreviventes do CCP.

O estudo principal será um estudo controlado randomizado multicêntrico com dois braços, incluindo a intervenção experimental mais o melhor tratamento padrão atual versus o melhor tratamento atual como comparador [1:1]. Prevê-se que o resultado principal seja centrado no paciente e medido por meio de um instrumento validado (questionário de qualidade de vida), com resultados secundários incluindo outras medidas centradas no paciente (questionários funcionais validados), bem como resultados instrumentais e avaliados por médicos. No entanto, vários aspectos do estudo principal permanecem desconhecidos/incertos e exigiriam esclarecimentos por meio de um estudo de viabilidade.

PITSTOP é um estudo randomizado de viabilidade de 36 meses da melhor terapia padrão isoladamente [exercícios de reabilitação] versus tratamento com pentoxifilina e tocoferol (vitamina E), além da melhor terapia padrão (exercícios de reabilitação) em 50 participantes com fibrose da cabeça induzida por radioterapia e pescoço. É um estudo de dois centros com randomização 1:1 em dois braços de estudo. Em cada local, uma lista de randomização bloqueada será usada para garantir um equilíbrio aproximado em números entre os dois grupos. A ocultação da alocação será assegurada através de um serviço de randomização online (Envelope Fechado).