Пентоксифиллин и токоферол для лечения постлучевого фиброза у пациентов с раком головы и шеи (PITSTOP)

Фиброз является распространенным и необратимым побочным эффектом лучевой терапии. Лучевая терапия используется с лечебной целью у большинства людей (~ 70%) с раком головы и шеи (HNC), часто в сочетании с хирургическим вмешательством и/или химиотерапией. Подсчитано, что до 60% этих людей будут испытывать стойкий фиброз как токсический эффект лучевой терапии, включая тризм и дисфагию. Поскольку во всем мире диагностируется 680 000 новых случаев HNC в год, по оценкам, примерно у 270 000 человек разовьется стойкий тризм и / или дисфагия с последующим снижением качества жизни (КЖ) из-за нарушения речи, приема пищи, жевания и глотания. Недоедание, психологические и социальные проблемы усугубляют страдания пострадавших людей. Смертность также значительно увеличивается из-за аспирационной пневмонии. В Великобритании ежегодно регистрируется около 10 000 новых случаев рака H&N, что означает примерно 4 200 человек, страдающих фиброзом, вызванным лучевой терапией (RIF). Увеличение показателей заболеваемости раком H&N предполагает, что эти цифры будут увеличиваться в течение следующих нескольких лет. Эта группа выживших после рака представляет собой проблему для NHS: у них хроническое заболевание, снижающее качество их жизни, и нет реалистичных вариантов лечения, поскольку ни одно вмешательство не доказало свою долгосрочную эффективность. Текущая лучшая практика NHS состоит из реабилитационной терапии (упражнений). Хотя доступная литература предполагает потенциальную эффективность, доказательства очень слабые: соответствующие преимущества кажутся недолговечными, размер эффекта обычно невелик, а соблюдение режима лечения часто плохое. В качестве подготовительной работы для этого предложения мы провели систематический обзор литературы, который показывает, что в пяти проспективных исследованиях изучались реабилитационные упражнения, пентоксифиллин и ботулин А в терапии тризма после лучевой терапии. В четырех проспективных исследованиях изучались реабилитационные упражнения и электростимуляция в терапии дисфагии после лучевой терапии.

В целом исследования имели высокий риск систематической ошибки, и было очень мало доказательств, подтверждающих эффективность вышеуказанных вмешательств в условиях после ЛТ.

В настоящее время в этой области проводится мало клинических исследований (поиск в базах данных клинических испытаний проводился в марте 2018 г.). Большинство текущих исследований по набору персонала сосредоточены на профилактических стратегиях во время лучевой терапии HNC. Что касается испытаний, направленных на уменьшение установленного фиброза после лучевой терапии, мы смогли найти только одно канадское исследование по мануальной терапии и одно американское исследование по программе самопомощи, но не исследование в Великобритании.

РИФ традиционно считался необратимым заболеванием, характеризующимся образованием активных форм кислорода, повреждением сосудов, профибротическим воспалением, стимулированием образования коллагена и развитием избыточной фиброзной ткани. Однако исследования, проведенные за последние 15 лет, показали, что совместное введение пентоксифиллина и токоферола (витамин Е) может уменьшить и обратить вспять фиброзный процесс. Известно, что пентоксифиллин улучшает микроциркуляцию, ингибирует пролиферацию фибробластов, снижает продукцию внеклеточного матрикса и повышает активность коллагеназы. Токоферол (витамин Е) обладает антиоксидантными свойствами. Точные механизмы, с помощью которых комбинация пентоксифиллин/токоферол (витамин Е) взаимодействует с фиброатрофическими тканями и вызывает обратимость фиброзного процесса, до сих пор неясны. Было высказано предположение, что антифибротические эффекты являются следствием ингибирования пролиферации фибробластов и продукции внеклеточного матрикса, повышенной активности коллагеназы, а также снижения количества активных форм кислорода. Клинические испытания показали, что комбинация пентоксифиллина и токоферола (витамин Е) может уменьшить и даже обратить вспять RIF у людей, облученных в области груди, таза, легких и простаты, что приводит к функциональным и эстетическим преимуществам. Неизвестно, может ли эта терапия иметь аналогичные положительные эффекты у выживших HNC с постоянным RIF (тризм и/или дисфагия). Предварительные небольшие исследования предполагают, что это может иметь место, и подтверждают мнение о том, что пентоксифиллин и токоферол (витамин Е) представляют собой многообещающее лечение, которое стоит изучить в хорошо спланированных клинических испытаниях. Наилучшие имеющиеся доказательства получены в неконтролируемом небольшом (16 субъектов) пилотном исследовании 2001 года, которое показало функциональное улучшение у субъектов с установленным тризмом после лучевой терапии после 8-недельного курса пентоксифиллина в качестве монотерапии. В других исследованиях сообщалось о положительных эффектах монотерапии пентоксифиллином или в сочетании с токоферолом (витамином Е) в снижении и/или предотвращении RIF при HNC, но они были сосредоточены на кожном/подкожном фиброзе шеи и не измеряли тризм/дисфагию. Существует очевидная необходимость в более тщательно спланированных клинических исследованиях, поскольку требуются более надежные доказательства, чтобы повлиять на изменения в практике NHS и улучшить качество жизни выживших после HNC.

Основное исследование будет многоцентровым рандомизированным контролируемым исследованием с двумя группами, включая экспериментальное вмешательство плюс текущее лучшее стандартное лечение по сравнению с текущим лучшим лечением в качестве сравнения [1:1]. Ожидается, что основной результат будет ориентирован на пациента и будет измеряться с помощью утвержденного инструмента (опросник качества жизни), а вторичные результаты будут включать другие ориентированные на пациента показатели (утвержденные функциональные вопросники), а также оцениваемые врачом и инструментальные результаты. Однако некоторые аспекты основного испытания остаются неизвестными/неясными и требуют уточнения посредством технико-экономического обоснования.

PITSTOP — это осуществимое 36-месячное рандомизированное исследование наилучшей стандартной терапии только [реабилитационные упражнения] по сравнению с лечением пентоксифиллином и токоферолом (витамин Е) в дополнение к наилучшей стандартной терапии (реабилитационные упражнения) у 50 участников с фиброзом головы, вызванным лучевой терапией. и шея. Это двухцентровое исследование с рандомизацией 1:1 на две исследовательские группы. На каждом сайте будет использоваться заблокированный список рандомизации, чтобы обеспечить приблизительный баланс численности между двумя группами. Сокрытие распределения будет обеспечено с помощью онлайн-сервиса рандомизации (Sealed Envelope).