Pentoksyfilina i tokoferol w leczeniu zwłóknienia po radioterapii u pacjentów z rakiem głowy i szyi (PITSTOP)

Zwłóknienie jest częstym i nieodwracalnym działaniem niepożądanym radioterapii. Radioterapię stosuje się z zamiarem wyleczenia u większości osób (~70%) z rakiem głowy i szyi (HNC), często w połączeniu z zabiegiem chirurgicznym i/lub chemioterapią. Szacuje się, że do 60% tych osób doświadczy przetrwałego zwłóknienia jako toksycznego efektu radioterapii, w tym szczękościsku i dysfagii. Ponieważ rocznie na całym świecie diagnozuje się 680 000 nowych przypadków HNC, szacuje się, że u około 270 000 osób rozwinie się trwały szczękościsk i/lub dysfagia, co w konsekwencji obniży jakość życia (QoL) z powodu zaburzeń mówienia, jedzenia, żucia i połykania. Niedożywienie, problemy psychologiczne i społeczne zwiększają cierpienie dotkniętych nimi osób. Śmiertelność jest również znacznie zwiększona z powodu zachłystowego zapalenia płuc. W Wielkiej Brytanii odnotowuje się około 10 000 nowych przypadków raka H&N rocznie, co przekłada się na około 4200 osób doświadczających każdego roku zwłóknienia wywołanego radioterapią (RIF). Rosnące wskaźniki zachorowalności na raka H&N sugerują, że liczby te wzrosną w ciągu najbliższych kilku lat. Ta grupa osób, które przeżyły raka, stanowi wyzwanie dla NHS: cierpią na przewlekłą chorobę obniżającą jakość ich życia i nie mają realistycznej opcji terapeutycznej, ponieważ żadna interwencja nie okazała się długoterminowo skuteczna. Obecna najlepsza praktyka NHS obejmuje terapię rehabilitacyjną (ćwiczenia). Chociaż dostępna literatura sugeruje potencjalną skuteczność, dowody są bardzo słabe: istotne korzyści wydają się być krótkotrwałe, wielkość efektu jest zwykle niewielka, a przestrzeganie leczenia jest często słabe. W ramach prac przygotowawczych do tej propozycji przeprowadziliśmy systematyczny przegląd piśmiennictwa, z którego wynika, że ​​w pięciu prospektywnych badaniach oceniano ćwiczenia rehabilitacyjne, pentoksyfilinę i botulinę A w terapii szczękościsku po RT. W czterech badaniach prospektywnych oceniano ćwiczenia rehabilitacyjne i stymulację elektryczną w leczeniu dysfagii po RT.

Ogólnie badania obarczone były dużym ryzykiem błędu systematycznego, a dowody potwierdzające skuteczność powyższych interwencji po radioterapii były bardzo ograniczone.

Obecnie niewiele jest prowadzonych badań klinicznych w tej dziedzinie (przeszukiwanie baz danych badań klinicznych w marcu 2018 r.). Większość trwających badań rekrutacyjnych koncentruje się na strategiach zapobiegawczych podczas radioterapii HNC. Jeśli chodzi o próby mające na celu zmniejszenie ustalonego zwłóknienia po RT, znaleźliśmy tylko jedno badanie rekrutacyjne w Kanadzie dotyczące terapii manualnej i jedno badanie amerykańskie dotyczące programu samoopieki, bez badania w Wielkiej Brytanii.

RIF tradycyjnie uważano za nieodwracalne zaburzenie charakteryzujące się wytwarzaniem reaktywnych form tlenu, uszkodzeniem naczyń, zapaleniem prozwłóknieniowym, promowaniem tworzenia kolagenu i rozwojem nadmiernej tkanki włóknistej. Jednak badania ostatnich 15 lat wykazały, że jednoczesne podawanie pentoksyfiliny i tokoferolu (witaminy E) może zmniejszyć i odwrócić proces włóknienia. Wiadomo, że pentoksyfilina poprawia mikrokrążenie, hamuje proliferację fibroblastów, zmniejsza wytwarzanie macierzy zewnątrzkomórkowej i zwiększa aktywność kolagenazy. Tokoferol (witamina E) ma właściwości przeciwutleniające. Dokładne mechanizmy, za pomocą których połączenie pentoksyfilina/tokoferol (witamina E) oddziałuje z tkankami włóknisto-zanikowymi i indukuje odwracalność procesu włóknienia, są nadal niejasne. Sugeruje się, że działanie przeciwzwłóknieniowe jest konsekwencją hamowania proliferacji fibroblastów i produkcji macierzy zewnątrzkomórkowej, zwiększonej aktywności kolagenazy, a także redukcji reaktywnych form tlenu. Badania kliniczne wykazały, że połączenie pentoksyfiliny i tokoferolu (witaminy E) może zmniejszać, a nawet odwracać RIF u osób napromienianych na piersi, miednicę, płuca i prostatę, co prowadzi do korzyści funkcjonalnych i estetycznych. Nie wiadomo, czy ta terapia może mieć podobne korzystne efekty u osób, które przeżyły HNC z utrwalonym RIF (szczękościsk i/lub dysfagia). Wstępne badania na małą skalę sugerują, że tak może być i potwierdzają pogląd, że pentoksyfilina i tokoferol (witamina E) stanowią obiecujące leczenie, które warto zbadać w dobrze zaprojektowanych badaniach klinicznych. Najlepsze dostępne dowody pochodzą z niekontrolowanego, małego (16 osób) badania pilotażowego z 2001 r., które wykazało poprawę funkcjonalną u osób ze szczękościskiem ustalonym po radioterapii po 8-tygodniowym kursie pentoksyfiliny w monoterapii. Inne badania donosiły o korzystnym wpływie monoterapii pentoksyfiliną lub w skojarzeniu z tokoferolem (witaminą E) w zmniejszaniu i/lub zapobieganiu RIF w HNC, ale skupiały się one na zwłóknieniu skóry/podskórnej szyi i nie mierzyły szczękościsku/dysfagii. Istnieje wyraźna potrzeba lepiej zaprojektowanych badań klinicznych, ponieważ potrzebne są bardziej solidne dowody, aby wpłynąć na zmiany w praktyce NHS i poprawić jakość życia osób, które przeżyły HNC.

Głównym badaniem będzie wieloośrodkowe, randomizowane, kontrolowane badanie z dwoma ramionami, obejmujące interwencję eksperymentalną oraz aktualnie najlepsze standardowe leczenie w porównaniu z obecnie najlepszym leczeniem jako porównanie [1:1]. Oczekuje się, że główny wynik będzie skoncentrowany na pacjencie i mierzony za pomocą zwalidowanego instrumentu (kwestionariusz QoL), z drugorzędnymi wynikami obejmującymi inne pomiary skoncentrowane na pacjencie (zwalidowane kwestionariusze funkcjonalne), a także wyniki oceniane przez klinicystę i wyniki instrumentalne. Jednak kilka aspektów głównego badania pozostaje nieznanych/niejasnych i wymagałoby wyjaśnienia w ramach studium wykonalności.

PITSTOP to 36-miesięczna randomizowana próba wykonalności samej najlepszej standardowej terapii [ćwiczenia rehabilitacyjne] w porównaniu z leczeniem pentoksyfiliną i tokoferolem (witaminą E) jako uzupełnienie najlepszej standardowej terapii (ćwiczenia rehabilitacyjne) u 50 uczestników ze zwłóknieniem głowy wywołanym radioterapią i szyi. Jest to dwuośrodkowe badanie z randomizacją w stosunku 1:1 do dwóch grup badawczych. W każdym ośrodku zostanie wykorzystana lista zablokowanych randomizacji, aby zapewnić przybliżoną równowagę liczbową między dwiema grupami. Ukrycie przydziału zostanie zapewnione za pomocą usługi randomizacji online (Sealed Envelope).