Přetrvávání IPV imunity

Pozadí a zdůvodnění

Význam poliomyelitidy a poliovirů a vakcíny

Existují tři typy poliovirů, 1, 2 a 3, s minimální zkříženou imunitou. Asi 1/200 infekcí (v závislosti na typu polioviru) způsobuje paralytickou poliomyelitidu. Odhaduje se, že 5–10 % jedinců s paralytickou poliomyelitidou zemře a zbývající trpí celoživotním ochrnutím jedné nebo více končetin bez vyléčení. Přítomnost detekovatelných protilátek v krvi proti každému typu chrání před paralytickou poliomyelitidou, ale střevní imunita se vyvine až po expozici živému polioviru (vakcíně nebo divokému). Orální vakcíny proti polioviru, které obsahují oslabené kmeny polioviru a inaktivovaná vakcína proti polioviru, indukují humorální imunitu a chrání před paralýzou. OPV může také imunizovat nebo posílit imunitu blízkých kontaktů prostřednictvím sekundárního šíření a trivalentní OPV (tOPV) s polioviry typu 1, 2 a 3 byl vakcínou volby pro eradikaci dětské obrny.

Imunologická odpověď na vakcíny proti polioviru se hodnotí měřením typově specifických protilátek proti polioviru za použití neutralizačních testů a může být detekována již 1 až 3 dny po infekci WPV nebo přijetí OPV nebo IPV. Titry protilátek obvykle klesají v prvních dvou letech (10- až 100násobné snížení) a poté se ustálí a přetrvávají po mnoho let. Podávání dalších dávek vakcíny nebo nové expozice divokému polioviru však vyvolává rychlý nárůst titrů protilátek s vrcholem dosaženým během jednoho týdne po dávce v důsledku indukce "priming" nebo imunologické paměti.

Změny v používání vakcín proti obrně s pokrokem v celosvětové eradikaci obrny

Globální iniciativa pro eradikaci obrny (GPEI) výrazně snížila počet případů dětské obrny s použitím tOPV při rutinní imunizaci a kampaních a cirkulace WPV je nyní omezena na několik oblastí světa. Objevily se však problémy související s vakcínami. Kmeny OPV mohou příležitostně způsobit paralýzu u očkovaných dětí a jejich blízkých kontaktů (paralytická poliomyelitida spojená s vakcínou nebo VAPP). Kmeny OPV mohou cirkulovat mezi vnímavými jedinci po dlouhou dobu v oblastech s absencí přenosu divokého polioviru a suboptimálním pokrytím s rutinní imunizací vedoucí k nízké imunitě populace. Prodloužený přenos z člověka na člověka může mít za následek genetické změny a vznik cirkulujících poliovirů odvozených z vakcíny (cVDPV) s charakteristikami neurovirulence a přenosnosti WPV. Poliovirus typu 2 byl v letech 2000-2015 zodpovědný za přibližně 40 % ročních případů VAPP hlášených a 85 % paralytických případů způsobených cVDPV. Na základě doporučení SAGE to vedlo k odstranění 2. typu přechodem z tOPV na bOPV v primární imunizaci a zavedení „alespoň jedné dávky IPV v rutinní imunizaci“ ve většině zemí světa.

Odůvodnění studie a očekávané výsledky a přínosy pro GPEI

Několik nedávných studií prokázalo, že ačkoli by jedna dávka vedla k sérokonverzi na typ 2 u omezeného počtu kojenců (32 % až 80 % v závislosti na věku podávání a studii), vysoký podíl (> 90 %) těchto kojenců kojenci, kteří jsou séronegativní, mohou ve skutečnosti „primovat“ touto jedinou dávkou. I když není jasné, zda může primární imunizace chránit přímo před paralýzou, pokud se objeví ohnisko cVDPV 2 typu 2, děti v primární imunizaci by si měly rychle vyvinout hladiny ochranných protilátek po nové dávce OPV nebo IPV poskytnuté jako odpověď na propuknutí.

Studie hodnotící dlouhodobou imunitu vůči IPV nebo OPV byly provedeny u jedinců dostávajících tři nebo více dávek vakcín proti polioviru, kteří mohli být vystaveni cirkulujícímu divokému nebo vakcinovanému polioviru. Není známo, zda podíl dětí, které byly séropozitivní nebo imunizované po jednorázové dávce IPV, zůstane pozitivní nebo v imunizaci, a jak dlouho bude tato imunitní odpověď přetrvávat. Navíc IPV dodávané na klinikách a v terénních centrech v zemích s nízkými zdroji nemusí mít stejnou odezvu jako reakce pozorované v klinických studiích kvůli programovým problémům.

Navíc celosvětový nedostatek IPV, který vedl k vyprodání zásob IPV v mnoha zemích včetně Nepálu, vedl mnoho dětí k tomu, že při běžné imunizaci vynechaly dávku IPV. Spolehlivé odhady populační imunity v zemi nebo regionu na základě pokrytí a odhadované imunogenicity typu vakcíny a přijatých očkovacích schémat jsou zásadní pro vedení programových rozhodnutí a řízení nabídky vakcín pro reakce na ohnisko polioviru 2. typu.

Proto se provádí průřezová studie, která má zjistit, zda imunitní odpověď poskytovaná jednou dávkou IPV přetrvává déle než rok, a to posouzením podílu dětí narozených po změně tOPV-bOPV a očkovaných jednou dávkou IPV. IPV přibližně ve 14 týdnech při rutinní imunizaci, kteří jsou stále séropozitivní nebo imunizovaní ve věku přibližně dvou let. Tyto nové odhady budou informovat GPEI o výběru vakcíny pro reakci na propuknutí VDPV typu 2 a budou vodítkem pro rozhodování o schématech imunizace proti obrně po ukončení všech typů OPV.

Cíle

Studie bude primárně porovnávat podíl kojenců očkovaných jednou dávkou IPV po 14 týdnech věku, kteří jsou séropozitivní nebo primovaní proti polioviru typu 2, buď > 21 měsíců po očkování (studovaná skupina), nebo jeden měsíc po očkování (kontrolní skupina). . Také bychom určili podíl dětí séropozitivních na typy 1 a 3 podle sekvenčního plánu bOPV-IPV nebo samotného bOPV, dodávaného prostřednictvím rutinních imunizačních služeb v zemi s nízkými zdroji.

Návrh studie/Postupy

Toto je otevřená klinická studie fáze IV hodnotící imunogenicitu vůči IPV. Účastníci studie budou identifikováni pomocí screeningu dětí, které navštěvují ambulantní kliniky v místech studie, kvůli návštěvám zdravých dětí, imunizaci nebo lehčím onemocněním. Po screeningu, potvrzení způsobilosti a získání souhlasu budou děti rozděleny do jedné ze dvou větví studie a po shromáždění klinických informací a získání vzorku krve jim bude podána dávka IPV. Děti budou sledovány podle harmonogramu pro studijní skupiny, aby bylo možné posoudit cíle studie.

Vzorek krve bude centrifugován do 24 hodin od odběru, sérum bude rozděleno na alikvoty do dvou kryozkumavek a skladováno v laboratoři Institute of Medicine (IOM) při -20 °C až do konečného odeslání do Centra pro kontrolu a prevenci nemocí (CDC), Atlanta. Stanovení protilátek polioviru bude provedeno pomocí mikroneutralizačního testu. Titry pod 1:8 budou považovány za negativní a nejvyšší detekovatelný titr bude 1:1448.

Velikost vzorku a analytický plán:

Velikost vzorku bude přizpůsobena primárnímu cíli na základě předchozích studií, které ukázaly, že u 90–100 % dětí se po dávce IPV vyvinula detekovatelná imunita vůči polioviru typu 2. Pomocí jednostranného testu na rozdíly mezi proporcemi s korekcí kontinuity Z-testem pomocí sdruženého rozptylu (PASS v14) bude zapotřebí 237 dětí v každé skupině, aby detekovalo jednostranný rozdíl ≥10 % s 90% silou a 0,05 alfa. Aby se zohlednilo potenciálních 5 % vyřazení, bude vzorek zaokrouhlen nahoru na 250 na skupinu nebo 500 dětí celkem.