Trwałość odporności IPV

Tło i uzasadnienie

Znaczenie polio i wirusów polio oraz szczepionki

Istnieją trzy typy wirusów polio, 1, 2 i 3, z minimalną odpornością krzyżową. Około 1/200 infekcji (w zależności od rodzaju wirusa polio) wywołuje porażenie poliomyelitis. Szacuje się, że 5-10% osób z paraliżującym zapaleniem rdzenia i rdzenia kręgowego umiera, a pozostali cierpią na trwający całe życie paraliż jednej lub więcej kończyn bez możliwości wyleczenia. Obecność wykrywalnych przeciwciał we krwi przeciwko każdemu typowi chroni przed porażeniem poliomyelitis, ale odporność jelitowa rozwija się dopiero po ekspozycji na żywego wirusa polio (szczepionkowego lub dzikiego). Doustne szczepionki przeciwko wirusowi polio, które zawierają atenuowane szczepy wirusa polio i inaktywowana szczepionka przeciwko wirusowi polio, zarówno indukują odporność humoralną, jak i chronią przed porażeniem. OPV może również uodporniać lub wzmacniać odporność bliskich kontaktów poprzez wtórne rozprzestrzenianie się, a trójwalentny OPV (tOPV) z wirusem polio typu 1, 2 i 3 był szczepionką z wyboru do eradykacji polio.

Odpowiedź immunologiczną na szczepionki przeciwko wirusowi polio ocenia się przez pomiar swoistych przeciwciał przeciwko wirusowi polio za pomocą testów neutralizacji i można ją wykryć już 1 do 3 dni po zakażeniu WPV lub otrzymaniu OPV lub IPV. Miana przeciwciał zwykle spadają w ciągu pierwszych dwóch lat (10- do 100-krotne zmniejszenie), a następnie osiągają plateau, utrzymujące się przez wiele lat. Jednak podanie dodatkowych dawek szczepionki lub nowa ekspozycja na dziki wirus polio powoduje szybki wzrost miana przeciwciał, osiągając szczyt w ciągu jednego tygodnia po podaniu dawki z powodu indukcji „primingu” lub pamięci immunologicznej.

Zmiany w stosowaniu szczepionek przeciwko polio wraz z postępem w globalnej eradykacji polio

Globalna Inicjatywa Eliminacji Polio (GPEI) znacznie zmniejszyła liczbę przypadków polio dzięki zastosowaniu tOPV w rutynowych szczepieniach i kampaniach, a krążenie WPV jest obecnie ograniczone do kilku obszarów na świecie. Pojawiły się jednak problemy związane ze szczepionkami. Szczepy OPV mogą czasami powodować paraliż u zaszczepionych dzieci i osób z ich bliskich kontaktów (porażenie poliomyelitis związane ze szczepionką lub VAPP). Szczepy OPV mogą krążyć wśród podatnych osobników przez długi czas na obszarach, na których nie występuje przenoszenie dzikiego wirusa polio i nieoptymalne pokrycie rutynowymi szczepieniami, co skutkuje niską odpornością populacji. Przedłużająca się transmisja z człowieka na człowieka może skutkować zmianami genetycznymi i pojawieniem się krążących wirusów polio pochodzących ze szczepionki (cVDPV) o właściwościach neurowirulencji i przenoszenia wirusa WPV. Wirus polio typu 2 był odpowiedzialny za około 40% zgłoszonych rocznych przypadków VAPP i 85% przypadków paraliżu spowodowanych przez cVDPV w latach 2000-2015. W oparciu o zalecenia SAGE doprowadziło to do usunięcia typu 2 poprzez przejście z tOPV na bOPV w szczepieniu podstawowym i wprowadzenie „przynajmniej jednej dawki IPV w szczepieniach rutynowych” w większości krajów świata.

Uzasadnienie badania oraz oczekiwane wyniki i korzyści dla GPEI

Kilka niedawnych badań wykazało, że chociaż pojedyncza dawka spowodowałaby serokonwersję do typu 2 u ograniczonej liczby niemowląt (32% do 80% w zależności od wieku podania i badania), wysoki odsetek (>90%) niemowlęta, które są seronegatywne, mogą w rzeczywistości zostać „przygotowane” tą pojedynczą dawką. Chociaż nie jest jasne, czy priming może bezpośrednio chronić przed porażeniem w przypadku wybuchu epidemii cVDPV 2 typu 2, u dzieci primowanych należy szybko wytworzyć ochronny poziom przeciwciał po nowej dawce OPV lub IPV podanej w odpowiedzi na wybuch epidemii.

Badania oceniające długoterminową odporność na IPV lub OPV przeprowadzono u osób, które otrzymały trzy lub więcej dawek szczepionki przeciwko wirusowi polio, które mogły być narażone na krążący dziki lub szczepionkowy wirus polio. Nie wiadomo, czy odsetek dzieci, które były seropozytywne lub szczepione po podaniu pojedynczej dawki IPV, pozostanie dodatnie lub szczepione, i jak długo ta odpowiedź immunologiczna będzie się utrzymywać. Ponadto IPV dostarczane w klinikach i placówkach informacyjnych w krajach o niskich zasobach może nie dawać takiej samej odpowiedzi jak te obserwowane w badaniach klinicznych ze względu na problemy programowe.

Co więcej, globalny niedobór IPV skutkujący wyczerpaniem zapasów IPV w wielu krajach, w tym w Nepalu, doprowadził wiele dzieci do pominięcia dawki IPV podczas rutynowych szczepień. Wiarygodne oszacowania odporności populacji w danym kraju lub regionie, oparte na zasięgu i szacunkowej immunogenności rodzaju otrzymanych szczepionek i harmonogramów szczepień, mają kluczowe znaczenie dla kierowania programowymi decyzjami i zarządzania podażą szczepionek w odpowiedzi na epidemię wirusa polio typu 2.

W związku z tym prowadzone jest badanie przekrojowe w celu ustalenia, czy odpowiedź immunologiczna wywołana pojedynczą dawką IPV utrzymuje się dłużej niż rok, poprzez ocenę odsetka dzieci urodzonych po zamianie tOPV na bOPV i zaszczepionych pojedynczą dawką szczepionki IPV w około 14 tygodniu rutynowej immunizacji, które są nadal seropozytywne lub szczepione pierwotnie w wieku około dwóch lat. Te nowe szacunki będą informować GPEI o wyborze szczepionki w odpowiedzi na ogniska VDPV typu 2 i kierować decyzjami dotyczącymi harmonogramów szczepień przeciwko polio po zaprzestaniu wszystkich typów OPV.

Cele

W badaniu porównany zostanie przede wszystkim odsetek niemowląt zaszczepionych jedną dawką IPV po 14 tygodniu życia, które są seropozytywne lub szczepione pierwotnie przeciwko wirusowi polio typu 2, > 21 miesięcy po szczepieniu (grupa badana) lub jeden miesiąc po szczepieniu (grupa kontrolna). . Określilibyśmy również odsetek dzieci seropozytywnych względem typów 1 i 3 zgodnie z sekwencyjnym schematem bOPV-IPV lub samego bOPV, dostarczonych przez rutynowe usługi szczepień w kraju o niskich zasobach.

Projekt badania/procedury

Jest to otwarte badanie kliniczne fazy IV oceniające immunogenność wobec IPV. Uczestnicy badania zostaną zidentyfikowani poprzez badania przesiewowe dzieci, które uczęszczają do przychodni w ośrodkach badawczych pod kątem wizyt zdrowych dzieci, szczepień lub drobnych chorób. Po badaniu przesiewowym, potwierdzeniu kwalifikowalności i uzyskaniu zgody, dzieci zostaną przydzielone do jednej z dwóch grup badania i otrzymają dawkę IPV po zebraniu informacji klinicznych i pobraniu próbki krwi. Dzieci będą objęte obserwacją zgodnie z harmonogramem grup badawczych w celu oceny celów badania.

Próbka krwi zostanie odwirowana w ciągu 24 godzin od pobrania, surowica zostanie podzielona na porcje do dwóch kriofiolek i będzie przechowywana w laboratorium Instytutu Medycyny (IOM) w temperaturze -20°C do ostatecznej wysyłki do Centrów Kontroli i Zapobiegania Chorobom (CDC) w Atlancie. Oznaczenie przeciwciał przeciwko wirusowi polio zostanie przeprowadzone za pomocą testu mikroneutralizacji. Miana poniżej 1:8 będą uważane za ujemne, a najwyższe wykrywalne miano to 1:1448.

Wielkość próby i plan analityczny:

Wielkość próby zostanie dobrana tak, aby osiągnąć główny cel w oparciu o wcześniejsze badania, które wykazały, że 90-100% dzieci rozwija wykrywalną odporność na wirusa polio typu 2 po podaniu dawki IPV. Używając jednostronnego testu różnic między proporcjami z korektą ciągłości testu Z z wykorzystaniem wariancji zbiorczej (PASS v14), 237 dzieci w każdej grupie będzie wymaganych do wykrycia jednostronnej różnicy ≥10% z mocą 90% i 0,05 alfa. Aby uwzględnić potencjalne 5% przypadków przerwania nauki, próba zostanie zaokrąglona w górę do 250 na grupę lub łącznie 500 dzieci.