Persistenza dell'immunità IPV

Contesto e motivazione

Importanza della poliomielite e dei poliovirus e del vaccino

Esistono tre tipi di poliovirus, 1, 2 e 3, con immunità crociata minima. Circa 1/200 infezioni (a seconda del tipo di poliovirus) producono poliomielite paralitica. Si stima che il 5-10% degli individui con poliomielite paralitica muoia e il restante soffra di paralisi permanente di uno o più arti senza cura. La presenza di anticorpi rilevabili nel sangue contro ogni tipo protegge dalla poliomielite paralitica, ma l'immunità intestinale si sviluppa solo dopo l'esposizione al poliovirus vivo (vaccino o selvaggio). I vaccini antipolio orale che contengono ceppi di poliovirus attenuati e il vaccino antipolio inattivato inducono entrambi l'immunità umorale e proteggono dalla paralisi. L'OPV può anche immunizzare o aumentare l'immunità dei contatti stretti attraverso la diffusione secondaria e l'OPV trivalente (tOPV) con poliovirus di tipo 1, 2 e 3, era il vaccino di scelta per l'eradicazione della poliomielite.

La risposta immunologica ai vaccini antipolio viene valutata misurando gli anticorpi poliovirus specifici del tipo mediante test di neutralizzazione e può essere rilevata già da 1 a 3 giorni dopo l'infezione da WPV o la ricezione di OPV o IPV. I titoli anticorpali di solito diminuiscono nei primi due anni (riduzione da 10 a 100 volte) e poi si stabilizzano, persistendo per molti anni. Tuttavia, la somministrazione di dosi aggiuntive di vaccino o nuove esposizioni a poliovirus selvaggio, induce un rapido aumento dei titoli anticorpali, con un picco raggiunto entro una settimana dalla dose dovuto all'induzione del "priming" o memoria immunologica.

Cambiamenti nell'uso del vaccino antipolio con progressi nell'eradicazione globale della polio

La Global Polio Eradication Initiative (GPEI) ha ridotto enormemente i casi di polio con l'uso del tOPV nelle campagne e nelle vaccinazioni di routine e la circolazione del WPV è ora limitata a poche aree del mondo. Tuttavia, sono emersi problemi legati ai vaccini. I ceppi di OPV possono occasionalmente causare paralisi nei bambini vaccinati e nei loro stretti contatti (poliomielite paralitica associata al vaccino o VAPP). I ceppi di OPV possono circolare a lungo tra individui suscettibili in aree con assenza di trasmissione di poliovirus selvaggio e copertura subottimale con immunizzazione di routine con conseguente bassa immunità della popolazione. La trasmissione prolungata da persona a persona può provocare cambiamenti genetici e l'emergere di poliovirus circolanti di derivazione vaccinale (cVDPV) con caratteristiche di neurovirulenza e trasmissibilità del WPV. Il poliovirus di tipo 2 è stato responsabile di circa il 40% dei casi annuali di VAPP segnalati e dell'85% dei casi paralitici causati da cVDPV nel periodo 2000-2015. Sulla base della raccomandazione SAGE, ciò ha portato alla rimozione del tipo 2 passando da tOPV a bOPV nell'immunizzazione primaria e all'introduzione di "almeno una dose di IPV nell'immunizzazione di routine" nella maggior parte dei paesi del mondo.

Motivazione dello studio e risultati attesi e benefici per la GPEI

Diversi studi recenti hanno dimostrato che, sebbene una dose singola provocherebbe la sieroconversione al tipo 2 per un numero limitato di neonati (dal 32% all'80% a seconda dell'età della somministrazione e dello studio), un'alta percentuale (>90%) di quelli i neonati che sono sieronegativi, possono effettivamente essere "innescati" da quella singola dose. Sebbene non sia chiaro se il priming possa proteggere direttamente dalla paralisi se emerge un focolaio di cVDPV 2 di tipo 2, i bambini sottoposti a priming dovrebbero sviluppare rapidamente livelli di anticorpi protettivi dopo una nuova dose di OPV o IPV fornita come risposta all'epidemia.

Gli studi per valutare l'immunità a lungo termine all'IPV o all'OPV sono stati condotti su individui che ricevevano tre o più dosi di vaccini antipolio che avrebbero potuto essere esposti a poliovirus selvaggio o vaccino circolante. Non è noto se la percentuale di bambini sieropositivi o innescati dopo una singola dose di IPV rimarrà positiva o innescata e per quanto tempo persisterà questa risposta immunitaria. Inoltre, l'IPV somministrato nelle cliniche e nei siti di sensibilizzazione nei paesi con poche risorse potrebbe non produrre la stessa risposta a quella osservata negli studi clinici a causa di problemi programmatici.

Inoltre, la carenza globale di IPV con conseguente esaurimento delle scorte di IPV in molti paesi, incluso il Nepal, ha portato molti bambini a perdere la dose di IPV nell'immunizzazione di routine. Stime affidabili dell'immunità della popolazione in un paese o in una regione basate sulla copertura e sull'immunogenicità stimata del tipo di vaccino e sui programmi di vaccinazione ricevuti, sono fondamentali per guidare le decisioni programmatiche e gestire la fornitura di vaccini per le risposte alle epidemie di poliovirus di tipo 2.

Pertanto, è in corso uno studio trasversale per determinare se la risposta immunitaria fornita da una singola dose di IPV persiste per più di un anno, valutando la percentuale di bambini nati dopo lo switch tOPV-bOPV e vaccinati con una singola dose di IPV a circa 14 settimane nell'immunizzazione di routine che sono ancora sieropositivi o innescati a circa due anni di età. Queste nuove stime informeranno il GPEI sulle scelte dei vaccini per rispondere alle epidemie di VDPV di tipo 2 e guideranno le decisioni sui programmi di immunizzazione contro la poliomielite dopo la cessazione di tutti i tipi di OPV.

Obiettivi

Lo studio confronterà principalmente la percentuale di bambini vaccinati con una dose di IPV dopo 14 settimane di età che sono sieropositivi o innescati contro il poliovirus di tipo 2, sia > 21 mesi dopo la vaccinazione (gruppo di studio), sia un mese dopo la vaccinazione (gruppo di controllo) . Inoltre, determineremmo la proporzione di bambini sieropositivi ai tipi 1 e 3 seguendo un programma sequenziale bOPV-IPV o solo bOPV, fornito attraverso servizi di immunizzazione di routine in un paese con risorse limitate.

Progettazione/Procedure dello studio

Questo è uno studio clinico di fase IV in aperto che valuta l'immunogenicità dell'IPV. I partecipanti allo studio saranno identificati attraverso lo screening dei bambini che frequentano le cliniche ambulatoriali presso i siti di studio per visite di bambini sani, immunizzazione o malattie minori. Dopo lo screening, la conferma dell'idoneità e l'ottenimento del consenso, i bambini verranno assegnati a uno dei due bracci dello studio e riceveranno una dose di IPV dopo aver raccolto informazioni cliniche e aver ottenuto un campione di sangue. I bambini saranno seguiti secondo il programma per i bracci dello studio per valutare gli obiettivi dello studio.

Il campione di sangue verrà centrifugato entro 24 ore dalla raccolta, il siero aliquotato in due criovial e conservato presso il laboratorio dell'Istituto di medicina (IOM) a -20 * C fino alla spedizione finale ai Centers for Disease Control and Prevention (CDC), Atlanta. La determinazione degli anticorpi contro il poliovirus sarà condotta utilizzando un test di microneutralizzazione. Titoli inferiori a 1:8 saranno considerati negativi e il titolo più alto rilevabile sarà 1:1448.

Dimensione del campione e piano analitico:

La dimensione del campione sarà potenziata per affrontare l'obiettivo primario sulla base di studi precedenti che hanno dimostrato che il 90-100% dei bambini sviluppa un'immunità rilevabile al poliovirus di tipo 2 dopo la dose di IPV. Utilizzando un test unilaterale per le differenze tra proporzioni con un test Z di correzione della continuità che utilizza la varianza aggregata (PASS v14), 237 bambini saranno tenuti in ciascun gruppo per rilevare una differenza unilaterale di ≥10% con una potenza del 90% e 0,05 alfa. Per tenere conto del potenziale 5% di abbandoni, il campione sarà arrotondato a 250 per gruppo oa 500 bambini in totale.