Стойкость иммунитета к ИПВ

Предыстория и обоснование

Важность полиомиелита и полиовирусов и вакцины

Существует три типа полиовирусов, 1, 2 и 3, с минимальным перекрестным иммунитетом. Около 1/200 инфекций (в зависимости от типа полиовируса) вызывают паралитический полиомиелит. По оценкам, 5-10% людей с паралитическим полиомиелитом умирают, а остальные страдают от пожизненного паралича одной или нескольких конечностей без лечения. Наличие обнаруживаемых в крови антител против каждого типа защищает от паралитического полиомиелита, но кишечный иммунитет развивается только после контакта с живым полиовирусом (вакцинным или диким). Пероральные вакцины против полиомиелита, содержащие аттенуированные штаммы полиовируса, и инактивированная вакцина против полиомиелита индуцируют гуморальный иммунитет и защищают от паралича. ОПВ также может иммунизировать или повышать иммунитет при тесных контактах посредством вторичного распространения, а трехвалентная ОПВ (тОПВ) с полиовирусами типов 1, 2 и 3 была вакциной выбора для ликвидации полиомиелита.

Иммунологический ответ на вакцины против полиомиелита оценивают путем измерения типоспецифических антител к полиовирусу с помощью тестов нейтрализации и могут быть обнаружены уже через 1–3 дня после заражения ДПВ или получения ОПВ или ИПВ. Титры антител обычно снижаются в течение первых двух лет (снижение в 10–100 раз), а затем стабилизируются в течение многих лет. Однако введение дополнительных доз вакцины или новый контакт с диким полиовирусом вызывает быстрый рост титров антител с пиком, достигаемым в течение одной недели после введения дозы из-за индукции «примирования» или иммунологической памяти.

Изменения в использовании вакцин против полиомиелита в связи с прогрессом в глобальной ликвидации полиомиелита

Глобальная инициатива по ликвидации полиомиелита (ГИЛП) позволила значительно сократить количество случаев полиомиелита благодаря использованию тОПВ в плановой иммунизации и кампаниях, а циркуляция ДПВ в настоящее время ограничена несколькими районами мира. Однако возникли проблемы, связанные с вакцинами. Штаммы ОПВ могут иногда вызывать паралич у вакцинированных детей и их близких контактов (вакцинассоциированный паралитический полиомиелит или ВАПП). Штаммы ОПВ могут длительное время циркулировать среди восприимчивых лиц в районах с отсутствием передачи дикого полиовируса и субоптимальным охватом плановой иммунизацией, что приводит к низкому иммунитету населения. Длительная передача от человека к человеку может привести к генетическим изменениям и появлению циркулирующих полиовирусов вакцинного происхождения (цПВВП) с нейровирулентностью и трансмиссивными характеристиками ДПВ. Полиовирус типа 2 был причиной около 40% ежегодных зарегистрированных случаев ВАПП и 85% случаев паралича, вызванных цПВВП в период 2000-2015 гг. На основании рекомендации SAGE это привело к удалению типа 2 путем перехода от тОПВ к бОПВ при первичной иммунизации и внедрению «как минимум одной дозы ИПВ при плановой иммунизации» в большинстве стран мира.

Обоснование исследования и ожидаемые результаты и преимущества ГИЛП

Несколько недавних исследований продемонстрировали, что, хотя однократная доза может привести к сероконверсии к типу 2 у ограниченного числа младенцев (от 32% до 80% в зависимости от возраста введения и исследования), высокая доля (> 90%) таких детей младенцы, являющиеся серонегативными, могут фактически «подготовиться» этой разовой дозой. Хотя неясно, может ли прайминг защитить непосредственно от паралича в случае возникновения вспышки цПВВП 2 типа, у детей, прошедших прайминг, должны быстро вырабатываться защитные уровни антител после введения новой дозы ОПВ или ИПВ в ответ на вспышку.

Исследования по оценке долговременного иммунитета к ИПВ или ОПВ проводились у лиц, получивших три или более доз полиовирусных вакцин, которые могли подвергаться воздействию циркулирующего дикого или вакцинного полиовируса. Неизвестно, останется ли доля детей, которые были серопозитивными или примированными после однократной дозы ИПВ, положительными или примированными, и как долго будет сохраняться этот иммунный ответ. Кроме того, ИПВ, поставляемая в клиниках и центрах помощи в странах с низким уровнем ресурсов, может не давать такой же реакции, как наблюдаемая в клинических испытаниях, из-за программных проблем.

Кроме того, глобальная нехватка ИПВ, приведшая к истощению запасов ИПВ во многих странах, включая Непал, привела к тому, что многие дети пропустили свою дозу ИПВ при плановой иммунизации. Надежные оценки иммунитета населения в стране или регионе, основанные на охвате и предполагаемой иммуногенности типа вакцины и полученных календарей вакцинации, имеют решающее значение для принятия программных решений и управления поставками вакцин для реагирования на вспышки полиовируса типа 2.

Поэтому проводится поперечное исследование, чтобы определить, сохраняется ли иммунный ответ, вызванный однократной дозой ИПВ, в течение более года, путем оценки доли детей, рожденных после смены тОПВ-бОПВ и вакцинированных однократной дозой ИПВ. ИПВ примерно через 14 недель плановой иммунизации, которые все еще серопозитивны или примированы в возрасте около двух лет. Эти новые оценки дадут ГИЛП информацию о выборе вакцины для реагирования на вспышки ПВВП типа 2, а также будут служить ориентиром для принятия решений о календаре прививок от полиомиелита после прекращения использования всех типов ОПВ.

Цели

В первую очередь в исследовании будет сравниваться доля младенцев, вакцинированных одной дозой ИПВ после 14-недельного возраста, которые являются серопозитивными или примированы против полиовируса 2 типа, либо через > 21 месяц после вакцинации (исследуемая группа), либо через один месяц после вакцинации (контрольная группа). . Кроме того, мы хотели бы определить долю детей, серопозитивных к типам 1 и 3, после последовательного применения бОПВ-ИПВ или только бОПВ через службы плановой иммунизации в стране с низким уровнем ресурсов.

Дизайн/процедуры исследования

Это открытое клиническое исследование фазы IV по оценке иммуногенности ИПВ. Участники исследования будут определены путем скрининга детей, которые посещают амбулаторные клиники в местах проведения исследования, на предмет осмотра детей, иммунизации или легких заболеваний. После скрининга, подтверждения приемлемости и получения согласия дети будут распределены в одну из двух групп исследования и получат дозу ИПВ после сбора клинической информации и получения образца крови. Дети будут наблюдаться в соответствии с графиком групп исследования для оценки целей исследования.

Образец крови будет центрифугирован в течение 24 часов после сбора, аликвоты сыворотки разделены на две криопробирки и хранятся в лаборатории Института медицины (IOM) при температуре -20°C до окончательной отправки в Центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC) в Атланте. Определение антител к полиовирусу будет проводиться с помощью теста на микронейтрализацию. Титры ниже 1:8 будут считаться отрицательными, а самый высокий обнаруживаемый титр будет 1:1448.

Размер выборки и аналитический план:

Размер выборки будет зависеть от основной цели, основанной на предыдущих испытаниях, которые показали, что у 90–100% детей развивается поддающийся обнаружению иммунитет к полиовирусу типа 2 после введения ИПВ. Используя односторонний тест на различия между пропорциями с коррекцией непрерывности Z-тест с использованием объединенной дисперсии (PASS v14), потребуется 237 детей в каждой группе для выявления одностороннего различия ≥10% с мощностью 90% и 0,05. альфа. Для учета потенциальных 5% отсева выборка будет округлена до 250 на группу или 500 детей в целом.