Persistenz der IPV-Immunität

Hintergrund und Begründung

Bedeutung von Poliomyelitis und Polioviren und Impfstoff

Es gibt drei Arten von Polioviren, 1, 2 und 3, mit minimaler Kreuzimmunität. Etwa 1/200 Infektionen (abhängig vom Typ des Poliovirus) führen zu einer paralytischen Poliomyelitis. Schätzungsweise 5–10 % der Personen mit paralytischer Poliomyelitis sterben und die verbleibenden leiden unter lebenslanger Lähmung eines oder mehrerer Gliedmaßen ohne Heilung. Das Vorhandensein von nachweisbaren Antikörpern im Blut gegen jeden Typ schützt vor paralytischer Poliomyelitis, aber eine intestinale Immunität entwickelt sich erst nach Kontakt mit lebendem Poliovirus (Impfstoff oder Wildvirus). Orale Poliovirus-Impfstoffe, die abgeschwächte Poliovirus-Stämme enthalten, und inaktivierter Poliovirus-Impfstoff induzieren sowohl eine humorale Immunität als auch einen Schutz vor Lähmungen. OPV kann auch enge Kontakte durch sekundäre Ausbreitung immunisieren oder die Immunität stärken, und trivalentes OPV (tOPV) mit den Poliovirustypen 1, 2 und 3 war der Impfstoff der Wahl für die Ausrottung von Polio.

Die immunologische Reaktion auf Poliovirus-Impfstoffe wird durch Messung typspezifischer Poliovirus-Antikörper unter Verwendung von Neutralisationsassays bewertet und kann bereits 1 bis 3 Tage nach der Infektion mit WPV oder dem Erhalt von OPV oder IPV nachgewiesen werden. Die Antikörpertiter nehmen in der Regel in den ersten zwei Jahren ab (10- bis 100-fache Reduktion) und erreichen dann ein Plateau, das über viele Jahre bestehen bleibt. Die Verabreichung zusätzlicher Impfstoffdosen oder neuer Kontakt mit Wild-Poliovirus induziert jedoch einen schnellen Anstieg der Antikörpertiter, wobei aufgrund der Induktion von "Priming" oder des immunologischen Gedächtnisses innerhalb einer Woche nach der Dosis ein Peak erreicht wird.

Änderungen bei der Verwendung von Polio-Impfstoffen mit Fortschritten bei der weltweiten Ausrottung von Polio

Die Global Polio Eradication Initiative (GPEI) hat die Polio-Fälle durch den Einsatz des tOPV in routinemäßigen Impfungen und Kampagnen enorm reduziert, und die WPV-Verbreitung ist jetzt auf wenige Gebiete der Welt beschränkt. Es traten jedoch Probleme im Zusammenhang mit Impfstoffen auf. OPV-Stämme können gelegentlich Lähmungen bei geimpften Kindern und ihren engen Kontaktpersonen verursachen (vakzinassoziierte paralytische Poliomyelitis oder VAPP). OPV-Stämme können lange Zeit unter anfälligen Personen in Gebieten zirkulieren, in denen keine Wild-Poliovirus-Übertragung und suboptimale Abdeckung mit routinemäßiger Immunisierung besteht, was zu einer geringen Immunität der Bevölkerung führt. Eine verlängerte Übertragung von Mensch zu Mensch kann zu genetischen Veränderungen und dem Auftreten von zirkulierenden, von Impfstoffen abgeleiteten Polioviren (cVDPV) mit Neurovirulenz- und Übertragbarkeitsmerkmalen von WPV führen. Das Typ-2-Poliovirus war für etwa 40 % der jährlich gemeldeten VAPP-Fälle und für 85 % der durch cVDPV verursachten Lähmungsfälle zwischen 2000 und 2015 verantwortlich. Basierend auf der SAGE-Empfehlung führte dies zur Eliminierung von Typ 2 durch Umstellung von tOPV auf bOPV in der Grundimmunisierung und Einführung von „mindestens einer Dosis IPV in der Routineimmunisierung“ in den meisten Ländern der Welt.

Begründung der Studie und erwartete Ergebnisse und Vorteile für die GPEI

Mehrere kürzlich durchgeführte Studien haben gezeigt, dass, obwohl eine Einzeldosis bei einer begrenzten Anzahl von Säuglingen (32 % bis 80 %, je nach Alter der Verabreichung und Studie) zu einer Serokonversion zu Typ 2 führen würde, ein hoher Anteil (> 90 %) von ihnen Säuglinge, die seronegativ sind, können durch diese Einzeldosis tatsächlich „vorbereitet“ werden. Obwohl nicht klar ist, ob das Priming direkt vor Lähmungen schützen kann, wenn ein Typ-2-cVDPV-2-Ausbruch auftritt, sollten geprimte Kinder nach einer neuen OPV- oder IPV-Dosis, die als Reaktion auf den Ausbruch verabreicht wird, schnell schützende Antikörperspiegel entwickeln.

Studien zur Bewertung der langfristigen Immunität gegen IPV oder OPV wurden an Personen durchgeführt, die drei oder mehr Dosen von Poliovirus-Impfstoffen erhielten, die dem zirkulierenden Wild- oder Impfstoff-Poliovirus ausgesetzt gewesen sein könnten. Es ist nicht bekannt, ob der Anteil der Kinder, die nach einer IPV-Einzeldosis seropositiv oder geprimt waren, positiv oder geprimt bleibt und wie lange diese Immunantwort anhält. Darüber hinaus führt IPV, das in Kliniken und aufsuchenden Einrichtungen in Ländern mit geringen Ressourcen bereitgestellt wird, aufgrund programmatischer Probleme möglicherweise nicht zu der gleichen Reaktion wie die in klinischen Studien beobachteten.

Darüber hinaus führte der weltweite Mangel an IPV, der zu einem IPV-Lagerbestand in vielen Ländern, einschließlich Nepal, führte, dazu, dass viele Kinder ihre IPV-Dosis bei der routinemäßigen Impfung verpassten. Zuverlässige Schätzungen der Bevölkerungsimmunität in einem Land oder einer Region auf der Grundlage der Abdeckung und der geschätzten Immunogenität des erhaltenen Impfstofftyps und der erhaltenen Impfpläne sind von entscheidender Bedeutung, um programmatische Entscheidungen zu treffen und die Impfstoffversorgung für Ausbruchsreaktionen auf das Typ-2-Poliovirus zu verwalten.

Daher wird eine Querschnittsstudie durchgeführt, um zu bestimmen, ob die durch eine IPV-Einzeldosis ausgelöste Immunantwort länger als ein Jahr anhält, indem der Anteil der Kinder bewertet wird, die nach dem tOPV-bOPV-Switch geboren und mit einer Einzeldosis geimpft wurden IPV nach etwa 14 Wochen in der Routineimmunisierung, die im Alter von etwa zwei Jahren immer noch seropositiv oder geprimt sind. Diese neuen Schätzungen werden die GPEI über die Impfstoffauswahl zur Reaktion auf Typ-2-VDPV-Ausbrüche informieren und Entscheidungen über Polio-Impfpläne nach Beendigung aller OPV-Typen leiten.

Ziele

Die Studie wird in erster Linie den Anteil der Säuglinge vergleichen, die nach einem Alter von 14 Wochen mit einer IPV-Dosis geimpft wurden und seropositiv sind oder gegen das Poliovirus Typ 2 geprimt sind, entweder > 21 Monate nach der Impfung (Studiengruppe) oder einen Monat nach der Impfung (Kontrollgruppe). . Außerdem würden wir den Anteil der Kinder bestimmen, die für die Typen 1 und 3 seropositiv sind, nach einem sequentiellen bOPV-IPV- oder bOPV-Mono-Impfplan, der durch routinemäßige Impfdienste in einem Land mit geringen Ressourcen bereitgestellt wird.

Studiendesign/-verfahren

Dies ist eine offene klinische Phase-IV-Studie zur Bewertung der Immunogenität gegenüber IPV. Die Studienteilnehmer werden durch Screening von Kindern identifiziert, die an den Studienstandorten ambulante Kliniken wegen gesunder Kinderbesuche, Impfungen oder geringfügiger Erkrankungen besuchen. Nach dem Screening, der Bestätigung der Eignung und der Einholung der Einwilligung werden die Kinder einem der beiden Studienarme zugeteilt und erhalten nach Sammlung klinischer Informationen und Entnahme einer Blutprobe eine IPV-Dosis. Die Kinder werden gemäß dem Zeitplan für die Studienarme nachbeobachtet, um die Studienziele zu beurteilen.

Die Blutprobe wird innerhalb von 24 Stunden nach der Entnahme zentrifugiert, das Serum in zwei Kryoröhrchen aliquotiert und im Labor des Institute of Medicine (IOM) bei -20 °C bis zum endgültigen Versand an die Centers for Disease Control and Prevention (CDC), Atlanta, gelagert. Die Bestimmung von Poliovirus-Antikörpern wird mit einem Mikroneutralisationstest durchgeführt. Titer unter 1:8 werden als negativ betrachtet und der höchste nachweisbare Titer beträgt 1:1448.

Stichprobenumfang und Analyseplan:

Die Stichprobengröße wird auf der Grundlage früherer Studien, die gezeigt haben, dass 90–100 % der Kinder nach einer IPV-Dosis eine nachweisbare Immunität gegen das Typ-2-Poliovirus entwickeln, auf das primäre Ziel ausgerichtet. Unter Verwendung eines einseitigen Tests für Unterschiede zwischen Proportionen mit einem Kontinuitätskorrektur-Z-Test unter Verwendung von gepoolter Varianz (PASS v14) müssen 237 Kinder in jeder Gruppe einen einseitigen Unterschied von ≥ 10 % mit 90 % Trennschärfe und 0,05 erkennen Alpha. Um potenzielle Schulabbrecher von 5 % zu berücksichtigen, wird die Stichprobe auf 250 pro Gruppe oder 500 Kinder insgesamt aufgerundet.