ALRN-6924 a paklitaxel v léčbě pacientů s pokročilými, metastatickými nebo neresekovatelnými pevnými nádory

Kritéria pro zařazení:

• 18 let nebo starší
• Histologicky nebo cytologicky potvrzené solidní nádory (kromě lymfomů), které jsou metastatické nebo neresekovatelné a které splňují následující kritéria: a) Eskalace a expanze kohort: stav divokého typu (WT) TP53 definovaný jako žádná mutace v Dodatcích pro zlepšení klinické laboratoře (CLIA) )-certifikovaný test sekvenování nové generace (NGS), který sekvenoval gen TP53 v plné délce. Pacienti mohou být zařazeni na základě tkáňového testování nebo tekutých biopsií. Pokud byl zařazen na základě tekutých biopsií, testování by mělo detekovat další somatické mutace; b) Pouze expanzní kohorta: estrogenní receptor (ER) pozitivní (> 1 %), lidský epidermální růstový faktor 2 (HER2) negativní, WT TP53 metastatický nebo inoperabilní lokálně pokročilý nebo lokálně recidivující karcinom prsu. Pacienti mohou být HER2 0+ nebo 1+, 2+ nebo FISH neamplifikovaní, aby byli považováni za HER2 negativní.
• Standardní léčba terapiemi, o nichž je známo, že prospívají přežití, neexistuje, není již účinná nebo tolerovaná, nebo pacient standardní léčbu odmítá.
• Onemocnění měřitelné podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) 1.1. Ve fázi eskalace dávky jsou vhodní také pacienti bez měřitelného onemocnění podle RECIST 1.1, ale s vyhodnotitelným onemocněním.
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
• Sérový kreatinin =< 1,5 x horní hranice normálu (ULN) nebo >= 45 ml/min/1,73 m^2 podle rovnice spolupráce epidemiologie chronického onemocnění ledvin (CKD-EPI) pro subjekty s hladinami kreatininu > 1,5 x institucionální ULN.
• Celkový bilirubin =< 1,5 x ULN nebo přímý bilirubin =< ULN u subjektů s hladinami celkového bilirubinu > 1,5 x ULN, nebo pokud není způsoben Gilbertovým syndromem.
• Alaninaminotransferáza (ALT)/aspartátaminotransferáza (AST) =< 2,5 x ULN nebo =< 5 x ULN, pokud jaterní abnormality souvisejí se základními jaterními metastázami nebo primárními jaterními/žlučovými problémy.
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >=1500/mm^3 (bez faktoru stimulujícího kolonie granulocytů [GCSF] během 2 týdnů před zahájením léčby).
• Počet krevních destiček >= 100 000/mm^3.
• Hemoglobin >= 9 g/dl (bez krevní transfuze během 2 týdnů před zahájením léčby).
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) = < 1,5 x ULN.
• Všichni pacienti (muži i ženy) ve fertilním věku musí souhlasit s používáním lékařsky účinné antikoncepce během studie a po dobu 6 měsíců po poslední dávce studovaných léků. Ženy musí mít negativní těhotenský test v séru během screeningu a negativní těhotenský test v moči v den studie 1 před zahájením léčby.
• Nemají žádný doprovodný zdravotní stav, který by podle úsudku zkoušejícího narušoval pacientovu schopnost účastnit se studie nebo činil takovou účast z lékařského hlediska nevhodnou.
• Žádná anamnéza jiného karcinomu (s výjimkou bazocelulárního nebo spinocelulárního karcinomu kůže nebo in situ karcinomu děložního čípku, karcinomů in situ nebo jiných malignit s >= 95 % 5letého přežití) během 2 let od zahájení studijní léčby.
• Žádné zkoušené léčivo nebo jiná protirakovinná léčba (včetně chemoterapie nebo radiační terapie) během 21 dnů nebo alespoň 5 poločasů, podle toho, co je kratší, od zahájení studijní léčby.
• Bez většího chirurgického zákroku do 1 měsíce po léčbě a úplné zotavení.
• Ochotný a schopný poskytnout informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

• Předchozí léčba zkoumanými látkami, které inhibují aktivitu MDM2 nebo MDMX.
• Známí pacienti s aktivní hepatitidou B, hepatitidou C a/nebo virem lidské imunodeficience (HIV) pozitivními, kteří mají počet shluků diferenciace 4 (CD4) < 200. Žádné antiretrovirové léky, které jsou substráty CYP3A4, nebudou povoleny.
• Požadavek na terapeutickou antikoagulaci.
• Preexistující anamnéza nebo známé kardiovaskulární riziko: a) Akutní koronární syndromy v anamnéze během 6 měsíců před první dávkou ALRN-6924 (včetně infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris, bypassu koronárních tepen, angioplastiky nebo stentování); b) nekontrolovaná hypertenze; c) Preexistující srdeční selhání (třída III-IV New York Heart Association); d) Fibrilace síní na antikoagulanciích; e) klinicky významné nekontrolované arytmie; f) Opravený interval QTcF při screeningové elektrokardiografii (EKG) >= 450 ms pro muže a >= 470 ms pro ženy (QTcF > 480 ms pro každého pacienta s blokádou raménka).
• Klinicky významné gastrointestinální krvácení během 6 měsíců před zahájením studijní léčby.
• Ženy, které jsou těhotné nebo kojící.
• Symptomatické metastázy do centrálního nervového systému (CNS) podle anamnézy, klinických příznaků nebo radiologických nálezů. Jsou povoleny stabilní mozkové metastázy (1 měsíc po dokončení léčby) potvrzené zobrazením.
• Známá přecitlivělost na kteroukoli složku studovaného léku.
• Požadované použití jakýchkoli souběžných léků, které jsou převážně odstraněny hepatobiliárními transportéry, členy OATP1B1 a OATP1B3 s polypeptidy transportujícími organické anionty (OATP) v den infuze ALRN-6924 nebo do 48 hodin po infuzi ALRN-6924.
• Pacienti s neuropatií stupně >= 2 budou vyloučeni.