ALRN-6924 et Paclitaxel dans le traitement des patients atteints de tumeurs solides avancées, métastatiques ou non résécables

Critère d'intégration:

• 18 ans ou plus
• Tumeurs solides histologiquement ou cytologiquement confirmées (à l'exclusion des lymphomes) qui sont métastatiques ou non résécables et qui répondent aux critères suivants : )-test de séquençage de nouvelle génération (NGS) certifié qui a séquencé le gène TP53 de pleine longueur. Les patients peuvent être recrutés sur la base de tests tissulaires ou de biopsies liquides. S'ils sont inscrits sur la base de biopsies liquides, les tests doivent avoir détecté d'autres mutations somatiques ; b) Cohorte d'expansion uniquement : récepteur des œstrogènes (RE) positif (> 1 %), facteur de croissance épidermique humain 2 (HER2) négatif, cancer du sein WT TP53 métastatique ou inopérable localement avancé ou localement récurrent. Les patientes peuvent être HER2 0+ ou 1+, 2+ ou FISH non amplifiée pour être considérées comme HER2 négatives.
• Le traitement standard avec des thérapies connues pour conférer un bénéfice de survie n'existe pas, n'est plus efficace ou toléré, ou le patient refuse le traitement standard.
• Maladie mesurable selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) 1.1. Dans la phase d'escalade de dose, les patients sans maladie mesurable selon RECIST 1.1, mais maladie évaluable sont également éligibles.
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1.
• Créatinine sérique =< 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) ou >= 45 mL/min/1,73 m^2 selon l'équation de la Collaboration sur l'épidémiologie des maladies rénales chroniques (CKD-EPI) pour les sujets ayant des taux de créatinine > 1,5 x la LSN institutionnelle.
• Bilirubine totale = < 1,5 x LSN, ou bilirubine directe = < LSN pour les sujets ayant des taux de bilirubine totale > 1,5 x LSN, ou sauf si elle est due au syndrome de Gilbert.
• Alanine aminotransférase (ALT)/aspartate aminotransférase (AST) =< 2,5 x LSN ou =< 5 x LSN si les anomalies hépatiques sont liées à des métastases hépatiques sous-jacentes ou à des lésions hépatiques/biliaires primitives.
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) > 1 500/mm^3 (sans facteur de stimulation des colonies de granulocytes [GCSF] dans les 2 semaines précédant le début du traitement).
• Numération plaquettaire >= 100 000/mm^3.
• Hémoglobine >= 9 g/dL (sans transfusion sanguine dans les 2 semaines précédant le début du traitement).
• Rapport international normalisé (INR) et temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) = < 1,5 x LSN.
• Tous les patients (hommes et femmes) en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception médicalement efficace pendant l'étude et pendant 6 mois après la dernière dose de médicaments à l'étude. Les femmes doivent avoir un test de grossesse sérique négatif lors du dépistage et un test de grossesse urinaire négatif au jour 1 de l'étude avant le début du traitement.
• Ne pas avoir de condition médicale concomitante qui, de l'avis de l'investigateur, interférera avec la capacité du patient à participer à l'étude ou rendra cette participation médicalement inappropriée.
• Aucun antécédent médical d'un autre cancer (à l'exception du cancer basocellulaire ou épidermoïde de la peau ou du cancer du col de l'utérus in situ, ou des carcinomes in situ ou d'autres tumeurs malignes avec une survie >= 95 % à 5 ans) dans les 2 ans suivant le début du traitement à l'étude.
• Aucun médicament expérimental ou autre traitement anticancéreux (y compris la chimiothérapie ou la radiothérapie) dans les 21 jours ou au moins 5 demi-vies, selon la plus courte, du début du traitement à l'étude.
• Aucune intervention chirurgicale majeure dans le mois suivant le traitement et complètement récupéré.
• Disposé et capable de fournir un consentement éclairé.

Critère d'exclusion:

• Traitement antérieur avec des agents expérimentaux qui inhibent l'activité MDM2 ou MDMX.
• Patients positifs connus pour l'hépatite B, l'hépatite C et/ou le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) qui ont un nombre de clusters de différenciation 4 (CD4) < 200. Aucun médicament antirétroviral qui est un substrat du CYP3A4 ne sera autorisé.
• Nécessité d'une anticoagulation thérapeutique.
• Antécédents préexistants ou risque cardiovasculaire connu : a) Antécédents de syndromes coronariens aigus dans les 6 mois précédant la première dose d'ALRN-6924 (y compris infarctus du myocarde, angor instable, pontage aortocoronarien, angioplastie ou stenting) ; b) Hypertension non contrôlée ; c) Insuffisance cardiaque préexistante (classe III-IV de la New York Heart Association); d) Fibrillation auriculaire sous anticoagulants ; e) Arythmies non contrôlées cliniquement significatives ; f) Intervalle QTcF corrigé sur l'électrocardiographie de dépistage (ECG) >= 450 msec pour les hommes et >= 470 msec pour les femmes (QTcF > 480 msec pour tout patient présentant un bloc de branche).
• Hémorragie gastro-intestinale cliniquement significative dans les 6 mois précédant le début du traitement à l'étude.
• Femmes enceintes ou allaitantes.
• Métastases symptomatiques du système nerveux central (SNC) par antécédents, signes cliniques ou résultats radiologiques. Les métastases cérébrales stables (1 mois après la fin du traitement) confirmées par imagerie sont autorisées.
• Hypersensibilité connue à l'un des composants du médicament à l'étude.
• L'utilisation requise de tout médicament concomitant qui est principalement éliminé par les transporteurs hépatobiliaires, les membres du polypeptide de transport d'anions organiques (OATP) OATP1B1 et OATP1B3, le jour de la perfusion ALRN-6924 ou dans les 48 heures après une perfusion ALRN-6924.
• Les patients atteints de neuropathie de grade >= 2 seront exclus.