ALRN-6924 ja paklitakseli hoidettaessa potilaita, joilla on pitkälle edennyt, metastaattinen tai ei-leikkauksellinen kiinteä kasvain

Sisällyttämiskriteerit:

• 18 vuotta täyttänyt tai vanhempi
• Histologisesti tai sytologisesti varmistetut kiinteät kasvaimet (lukuun ottamatta lymfoomia), jotka ovat metastaattisia tai ei-leikkauskelpoisia ja jotka täyttävät seuraavat kriteerit: a) Eskalaatio- ja laajenemiskohortit: villityypin (WT) TP53-status, joka määritellään mutaatioon puuttuvana kliinisen laboratorion parannusmuutoksessa (CLIA) ) -sertifioitu seuraavan sukupolven sekvensointitesti (NGS), joka on sekvensoinut täyspitkän TP53-geenin. Potilaat voidaan ottaa mukaan kudostestien tai nestebiopsioiden perusteella. Jos testaus on otettu mukaan nestemäisten biopsioiden perusteella, testin olisi pitänyt havaita muita somaattisia mutaatioita; b) Vain laajennuskohortti: estrogeenireseptori (ER) -positiivinen (> 1 %), ihmisen epidermaalinen kasvutekijä 2 (HER2) -negatiivinen, WT TP53 -metastaattinen tai leikkauskelvoton paikallisesti edennyt tai paikallisesti uusiutuva rintasyöpä. Potilaat voivat olla HER2 0+ tai 1+, 2+ tai FISH-amplifioimattomia, jotta heitä voidaan pitää HER2-negatiivisina.
• Tavanomaista hoitoa hoidoilla, joiden tiedetään tuovan eloonjäämistä, ei ole olemassa, se ei ole enää tehokasta tai siedetty tai potilas kieltäytyy tavallisesta hoidosta.
• Mitattavissa oleva sairaus vasteen arviointikriteereillä kiinteissä kasvaimissa (RECIST) 1.1. Annoksen korotusvaiheessa ovat kelvollisia myös potilaat, joilla ei ole RECIST 1.1:n mukaan mitattavissa olevaa sairautta, mutta arvioitava sairaus.
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​0-1.
• Seerumin kreatiniini = < 1,5 x normaalin yläraja (ULN) tai >= 45 ml/min/1,73 m^2 kroonisen munuaissairauden epidemiologisen yhteistyön (CKD-EPI) -yhtälön perusteella henkilöille, joiden kreatiniinitasot > 1,5 x laitoksen ULN.
• Kokonaisbilirubiini = < 1,5 x ULN, tai suora bilirubiini = < ULN henkilöillä, joiden kokonaisbilirubiinitaso on > 1,5 x ULN, tai ellei se johdu Gilbertin oireyhtymästä.
• Alaniiniaminotransferaasi (ALT)/aspartaattiaminotransferaasi (ASAT) = < 2,5 x ULN tai = < 5 x ULN, jos maksan poikkeavuudet liittyvät taustalla oleviin maksametastaaseihin tai maksan/sappeen ensisijaiseen tilaan.
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) >=1500/mm^3 (ilman granulosyyttipesäkkeitä stimuloivaa tekijää [GCSF] 2 viikon aikana ennen hoidon aloittamista).
• Verihiutaleiden määrä >= 100 000/mm^3.
• Hemoglobiini >= 9 g/dl (ilman verensiirtoa 2 viikon aikana ennen hoidon aloittamista).
• Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ja aktivoitunut osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) = < 1,5 x ULN.
• Kaikkien hedelmällisessä iässä olevien potilaiden (miesten ja naisten) on suostuttava käyttämään lääketieteellisesti tehokasta ehkäisyä tutkimuksen aikana ja 6 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen. Naisilla on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti seulonnan aikana ja negatiivinen virtsaraskaustesti tutkimuspäivänä 1 ennen hoidon aloittamista.
• Sinulla ei ole samanaikaista sairautta, joka tutkijan arvion mukaan häiritsee potilaan kykyä osallistua tutkimukseen tai tekee tällaisesta osallistumisesta lääketieteellisesti sopimatonta.
• Ei toista syöpää (paitsi tyvi- tai levyepiteelisyöpää tai in situ kohdunkaulan syöpää tai karsinoomia in situ tai muita pahanlaatuisia kasvaimia, joiden eloonjäämisaste on yli 95 % viiden vuoden aikana) 2 vuoden sisällä tutkimushoidon aloittamisesta.
• Ei tutkimuslääkkeitä tai muita syöpähoitoja (mukaan lukien kemoterapia tai sädehoito) 21 päivän tai vähintään 5 puoliintumisajan kuluessa tutkimushoidon aloittamisesta sen mukaan, kumpi on lyhyempi.
• Ei suurta leikkausta 1 kuukauden kuluessa hoidosta ja täysin toipunut.
• Haluaa ja pystyä antamaan tietoisen suostumuksen.

Poissulkemiskriteerit:

• Aikaisempi hoito tutkimusaineilla, jotka estävät MDM2- tai MDMX-aktiivisuutta.
• Tunnetut aktiiviset hepatiitti B-, C-hepatiitti- ja/tai ihmisen immuunikatovirus (HIV) -positiiviset potilaat, joilla on klusterin differentiaatio 4 (CD4) määrä < 200. Mitään antiretroviraalisia lääkkeitä, jotka ovat CYP3A4-substraatteja, ei sallita.
• Terapeuttisen antikoagulaation vaatimus.
• Aiempi tai tunnettu kardiovaskulaarinen riski: a) Aiemmat akuutit sepelvaltimooireyhtymät 6 kuukauden aikana ennen ensimmäistä ALRN-6924-annosta (mukaan lukien sydäninfarkti, epästabiili angina pectoris, sepelvaltimon ohitusleikkaus, angioplastia tai stentointi); b) hallitsematon verenpaine; c) Aiempi sydämen vajaatoiminta (New York Heart Associationin luokka III-IV); d) Eteisvärinä antikoagulantteilla; e) Kliinisesti merkittävät hallitsemattomat rytmihäiriöt; f) Korjattu QTcF-aika seulontasähkökardiografiassa (EKG) >= 450 ms miehillä ja >= 470 ms naisilla (QTcF > 480 ms kaikilla potilailla, joilla on nippuhaarakatkos).
• Kliinisesti merkittävä maha-suolikanavan verenvuoto 6 kuukauden sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista.
• Naiset, jotka ovat raskaana tai imettävät.
• Oireiset keskushermoston (CNS) etäpesäkkeet historian, kliinisten oireiden tai radiologisten löydösten perusteella. Stabiilit aivometastaasit (1 kuukausi hoidon päättymisen jälkeen), jotka on vahvistettu kuvantamisella, ovat sallittuja.
• Tunnettu yliherkkyys jollekin tutkimuslääkkeen aineosalle.
• Kaikkien samanaikaisten lääkkeiden vaadittu käyttö, jotka pääosin poistuvat maksa-sappikuljettajien, orgaanisia anioneja kuljettavien polypeptidien (OATP) jäsenten OATP1B1 ja OATP1B3 avulla, ALRN-6924-infuusion päivänä tai 48 tunnin sisällä ALRN-6924-infuusion jälkeen.
• Potilaat, joilla on >= 2 neuropatia, suljetaan pois.