ALRN-6924 og Paclitaxel ved behandling av pasienter med avanserte, metastatiske eller uoperable solide svulster

Inklusjonskriterier:

• 18 år eller eldre
• Histologisk eller cytologisk bekreftede solide svulster (unntatt lymfomer) som er metastatiske eller ikke-opererbare og som oppfyller følgende kriterier: a) Eskalerings- og ekspansjonskohorter: villtype (WT) TP53-status definert som ingen mutasjon på en klinisk laboratorieforbedringstillegg (CLIA) )-sertifisert neste generasjons sekvenseringsanalyse (NGS) som har sekvensert TP53-genet i full lengde. Pasienter kan registreres basert på vevstesting eller flytende biopsier. Hvis påmeldt basert på flytende biopsier, bør testing ha oppdaget andre somatiske mutasjoner; b) Kun ekspansjonskohort: østrogenreseptor (ER) positiv (> 1 %), human epidermal vekstfaktor 2 (HER2) negativ, WT TP53 metastatisk eller inoperabel lokalt avansert eller lokalt tilbakevendende brystkreft. Pasienter kan være HER2 0+ eller 1+, 2+ eller FISH ikke-amplifisert for å bli vurdert som HER2 negative.
• Standardbehandling med terapier som er kjent for å gi en overlevelsesfordel eksisterer ikke, er ikke lenger effektiv eller tolerert, eller pasienten avslår standardbehandling.
• Målbar sykdom ved responsevalueringskriterier i solide svulster (RECIST) 1.1. I doseeskaleringsstadiet er også pasienter uten målbar sykdom med RECIST 1.1, men evaluerbar sykdom kvalifisert.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0-1.
• Serumkreatinin =< 1,5 x øvre normalgrense (ULN) eller >= 45 ml/min/1,73 m^2 av Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) ligning for forsøkspersoner med kreatininnivåer > 1,5 x institusjonell ULN.
• Totalt bilirubin =< 1,5 x ULN, eller direkte bilirubin =< ULN for forsøkspersoner med totale bilirubinnivåer > 1,5 x ULN, eller med mindre det skyldes Gilberts syndrom.
• Alaninaminotransferase (ALT)/aspartataminotransferase (AST) =< 2,5 x ULN eller =< 5 x ULN hvis leveravvik er relatert til underliggende levermetastaser eller primære lever/galleveier.
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) >=1500/mm^3 (uten granulocytt-kolonistimulerende faktor [GCSF] i de 2 ukene før behandlingsstart).
• Blodplateantall >= 100 000/mm^3.
• Hemoglobin >= 9 g/dL (uten blodoverføring i de 2 ukene før behandlingsstart).
• International normalized ratio (INR) og aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 x ULN.
• Alle pasienter (menn og kvinner) i fertil alder må godta å bruke medisinsk effektiv prevensjon under studien og i 6 måneder etter siste dose med studiemedisiner. Kvinner må ha en negativ serumgraviditetstest under screening og en negativ uringraviditetstest på studiedag 1 før behandlingsstart.
• Har ingen samtidig medisinsk tilstand som etter etterforskerens vurdering vil forstyrre pasientens mulighet til å delta i studien eller gjøre slik deltakelse medisinsk upassende.
• Ingen sykehistorie med annen kreft (unntatt hudkreft i basal eller plateepitel eller in situ livmorhalskreft, eller karsinomer in situ eller andre maligniteter med >= 95 % 5-års overlevelse) innen 2 år etter oppstart av studiebehandling.
• Ingen undersøkelsesmedisin eller andre kreftbehandlinger (inkludert kjemoterapi eller strålebehandling) innen 21 dager eller minst 5 halveringstider, avhengig av hva som er kortest, etter starten av studiebehandlingen.
• Ingen større operasjon innen 1 måned etter behandling og helt restituert.
• Villig og i stand til å gi informert samtykke.

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere behandling med undersøkelsesmidler som hemmer MDM2- eller MDMX-aktivitet.
• Kjente aktive hepatitt B-, hepatitt C- og/eller humant immunsviktvirus (HIV)-positive pasienter som har en gruppe med differensiering 4 (CD4) < 200. Ingen antiretrovirale medisiner som er CYP3A4-substrater er tillatt.
• Krav til terapeutisk antikoagulasjon.
• Eksisterende historie med eller kjent kardiovaskulær risiko: a) Anamnese med akutte koronare syndromer innen 6 måneder før den første dosen av ALRN-6924 (inkludert hjerteinfarkt, ustabil angina, koronar bypassgraft, angioplastikk eller stenting); b) Ukontrollert hypertensjon; c) Eksisterende hjertesvikt (New York Heart Association klasse III-IV); d) Atrieflimmer på antikoagulantia; e) Klinisk signifikante ukontrollerte arytmier; f) Korrigert QTcF-intervall ved screening-elektrokardiografi (EKG) >= 450 msek for menn og >= 470 msek for kvinner (QTcF > 480 msek for enhver pasient med en grenblokk).
• Klinisk signifikant gastrointestinal blødning innen 6 måneder før start av studiebehandling.
• Kvinner som er gravide eller ammer.
• Symptomatiske metastaser i sentralnervesystemet (CNS) etter historie, kliniske tegn eller røntgenologiske funn. Stabile hjernemetastaser (1 måned etter avsluttet behandling) bekreftet ved bildediagnostikk er tillatt.
• Kjent overfølsomhet overfor alle studiemedikamenter.
• Nødvendig bruk av alle samtidige medisiner som hovedsakelig fjernes av hepatobiliære transportører, Organic-anion-transporting polypeptide (OATP) medlemmer OATP1B1 og OATP1B3, på dagen for ALRN-6924-infusjonen eller innen 48 timer etter en ALRN-6924-infusjon.
• Pasienter med grad >= 2 nevropati vil bli ekskludert.