ALRN-6924 y paclitaxel en el tratamiento de pacientes con tumores sólidos avanzados, metastásicos o irresecables

Criterios de inclusión:

• 18 años de edad o más
• Tumores sólidos confirmados histológica o citológicamente (excluyendo linfomas) que son metastásicos o irresecables y que cumplen con los siguientes criterios: a) Cohortes de escalada y expansión: estado de TP53 de tipo salvaje (WT) definido como sin mutación en las Enmiendas de mejora de laboratorio clínico (CLIA ) ensayo de secuenciación de próxima generación (NGS) certificado que ha secuenciado el gen TP53 de longitud completa. Los pacientes pueden inscribirse en base a pruebas de tejido o biopsias líquidas. Si se inscribió en base a biopsias líquidas, las pruebas deberían haber detectado otras mutaciones somáticas; b) Solo cohorte de expansión: receptor de estrógeno (ER) positivo (> 1%), factor de crecimiento epidérmico humano 2 (HER2) negativo, cáncer de mama localmente avanzado o localmente recurrente metastásico o inoperable WT TP53. Los pacientes pueden ser HER2 0+ o 1+, 2+ o FISH no amplificados para ser considerados HER2 negativos.
• El tratamiento estándar con terapias que se sabe que confieren un beneficio de supervivencia no existe, ya no es eficaz o tolerado, o el paciente rechaza el tratamiento estándar.
• Enfermedad medible por Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) 1.1. En la etapa de escalada de dosis, los pacientes sin enfermedad medible según RECIST 1.1, pero con enfermedad evaluable también son elegibles.
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0-1.
• Creatinina sérica =< 1,5 x límite superior normal (LSN) o >= 45 ml/min/1,73 m^2 según la ecuación de la Colaboración Epidemiológica de Enfermedades Renales Crónicas (CKD-EPI) para sujetos con niveles de creatinina > 1,5 x LSN institucional.
• Bilirrubina total =< 1,5 x ULN, o bilirrubina directa =< ULN para sujetos con niveles de bilirrubina total > 1,5 x ULN, o a menos que se deba al Síndrome de Gilbert.
• Alanina aminotransferasa (ALT)/aspartato aminotransferasa (AST) = < 2,5 x ULN o = < 5 x ULN si las anomalías hepáticas están relacionadas con metástasis hepáticas subyacentes o primarios hepáticos/biliares.
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >=1500/mm^3 (sin factor estimulante de colonias de granulocitos [GCSF] en las 2 semanas previas al inicio del tratamiento).
• Recuento de plaquetas >= 100.000/mm^3.
• Hemoglobina >= 9 g/dL (sin transfusión de sangre en las 2 semanas previas al inicio del tratamiento).
• Razón internacional normalizada (INR) y tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) = < 1,5 x ULN.
• Todos los pacientes (hombres y mujeres) en edad fértil deben aceptar usar métodos anticonceptivos médicamente efectivos durante el estudio y durante los 6 meses posteriores a la última dosis de los medicamentos del estudio. Las mujeres deben tener una prueba de embarazo en suero negativa durante la selección y una prueba de embarazo en orina negativa el día 1 del estudio antes del inicio del tratamiento.
• No tener ninguna condición médica concomitante que, a juicio del investigador, interfiera con la capacidad del paciente para participar en el estudio o que haga que dicha participación sea médicamente inapropiada.
• Sin antecedentes médicos de otro cáncer (excepto cáncer de piel de células basales o de células escamosas o cáncer de cuello uterino in situ, o carcinomas in situ u otras neoplasias malignas con una supervivencia a 5 años >= 95 %) en los 2 años posteriores al inicio del tratamiento del estudio.
• Ningún fármaco en investigación u otros tratamientos contra el cáncer (incluida la quimioterapia o la radioterapia) dentro de los 21 días o al menos 5 vidas medias, lo que sea más corto, desde el inicio del tratamiento del estudio.
• No hubo cirugía mayor dentro de 1 mes de tratamiento y se recuperó por completo.
• Dispuesto y capaz de dar su consentimiento informado.

Criterio de exclusión:

• Tratamiento previo con agentes en investigación que inhiben la actividad de MDM2 o MDMX.
• Pacientes con hepatitis B activa conocida, hepatitis C y/o virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) positivos que tienen un grupo de diferenciación 4 (CD4) conteo < 200. No se permitirán medicamentos antirretrovirales que sean sustratos de CYP3A4.
• Requerimiento de anticoagulación terapéutica.
• Historial preexistente o riesgo cardiovascular conocido: a) Historial de síndromes coronarios agudos dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis de ALRN-6924 (incluidos infarto de miocardio, angina inestable, injerto de derivación de arteria coronaria, angioplastia o colocación de stent); b) hipertensión no controlada; c) Insuficiencia cardiaca preexistente (clase III-IV de la New York Heart Association); d) fibrilación auricular con anticoagulantes; e) Arritmias no controladas clínicamente significativas; f) Intervalo QTcF corregido en electrocardiografía (ECG) de detección >= 450 ms para hombres y >= 470 ms para mujeres (QTcF > 480 ms para cualquier paciente con bloqueo de rama).
• Sangrado gastrointestinal clínicamente significativo en los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
• Mujeres que están embarazadas o amamantando.
• Metástasis sintomáticas del sistema nervioso central (SNC) por antecedentes, signos clínicos o hallazgos radiológicos. Se permiten metástasis cerebrales estables (1 mes después de finalizar el tratamiento) confirmadas por imágenes.
• Hipersensibilidad conocida a cualquier componente del fármaco del estudio.
• El uso requerido de cualquier medicamento concomitante que sea eliminado predominantemente por transportadores hepatobiliares, miembros del polipéptido transportador de aniones orgánicos (OATP) OATP1B1 y OATP1B3, el día de la infusión de ALRN-6924 o dentro de las 48 horas posteriores a una infusión de ALRN-6924.
• Se excluirán los pacientes con neuropatía de grado >= 2.