ALRN-6924 и паклитаксел при лечении пациентов с распространенными, метастатическими или нерезектабельными солидными опухолями

Критерии включения:

• 18 лет и старше
• Гистологически или цитологически подтвержденные солидные опухоли (за исключением лимфом), которые являются метастатическими или нерезектабельными и соответствуют следующим критериям: )-сертифицированный анализ секвенирования следующего поколения (NGS), который секвенирует полноразмерный ген TP53. Пациенты могут быть зачислены на основе тестирования тканей или жидкостной биопсии. При включении в исследование на основании жидкостной биопсии тестирование должно было выявить другие соматические мутации; b) Только расширенная когорта: рецептор эстрогена (ER) положительный (> 1%), отрицательный человеческий эпидермальный фактор роста 2 (HER2), метастатический или неоперабельный местно-распространенный или местно-рецидивирующий рак молочной железы WT TP53. Пациенты могут быть HER2 0+ или 1+, 2+ или FISH без амплификации, чтобы считаться HER2-отрицательными.
• Стандартное лечение методами, которые, как известно, улучшают выживаемость, не существует, более неэффективно или непереносимо, или пациент отказывается от стандартного лечения.
• Поддающееся измерению заболевание с помощью критериев оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) 1.1. На этапе повышения дозы пациенты без измеримого заболевания по RECIST 1.1, но поддающегося оценке заболевания также имеют право на участие.
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) 0-1.
• Креатинин сыворотки = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) или >= 45 мл/мин/1,73 m^2 по уравнению Сотрудничества по эпидемиологии хронических заболеваний почек (CKD-EPI) для субъектов с уровнем креатинина > 1,5 x ВГН учреждения.
• Общий билирубин = < 1,5 x ВГН или прямой билирубин = < ВГН для субъектов с уровнем общего билирубина > 1,5 x ВГН, или если это не связано с синдромом Жильбера.
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ)/аспартатаминотрансфераза (АСТ) = < 2,5 х ВГН или = < 5 х ВГН, если печеночные аномалии связаны с лежащими в основе метастазами в печень или первичными печеночными/желчными путями.
• Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) >=1500/мм^3 (без учета гранулоцитарно-колониестимулирующего фактора [ГКСФ] за 2 недели до начала лечения).
• Количество тромбоцитов >= 100 000/мм^3.
• Гемоглобин >= 9 г/дл (без переливания крови за 2 недели до начала лечения).
• Международное нормализованное отношение (МНО) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) = < 1,5 x ВГН.
• Все пациенты (мужчины и женщины) детородного возраста должны дать согласие на использование эффективных с медицинской точки зрения методов контрацепции во время исследования и в течение 6 месяцев после приема последней дозы исследуемых препаратов. Женщины должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке крови во время скрининга и отрицательный результат теста мочи на беременность в день исследования 1 до начала лечения.
• Не иметь сопутствующего заболевания, которое, по мнению исследователя, будет препятствовать возможности пациента участвовать в исследовании или сделать такое участие нецелесообразным с медицинской точки зрения.
• Отсутствие в анамнезе другого рака (за исключением базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи или рака шейки матки in situ, карциномы in situ или других злокачественных новообразований с >= 95% 5-летней выживаемостью) в течение 2 лет после начала исследуемого лечения.
• Отсутствие исследуемых препаратов или других противоопухолевых препаратов (включая химиотерапию или лучевую терапию) в течение 21 дня или не менее 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что короче, до начала исследуемого лечения.
• Никаких серьезных операций в течение 1 месяца лечения и полное выздоровление.
• Готовность и возможность дать информированное согласие.

Критерий исключения:

• Предшествующее лечение исследуемыми агентами, которые ингибируют активность MDM2 или MDMX.
• Известные пациенты с активным гепатитом В, гепатитом С и/или вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) с числом кластеров дифференцировки 4 (CD4) <200. Никакие антиретровирусные препараты, являющиеся субстратами CYP3A4, не допускаются.
• Потребность в терапевтической антикоагулянтной терапии.
• Ранее существовавший или известный сердечно-сосудистый риск: а) История острых коронарных синдромов в течение 6 месяцев до первой дозы ALRN-6924 (включая инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, аортокоронарное шунтирование, ангиопластику или стентирование); б) неконтролируемая артериальная гипертензия; в) ранее существовавшая сердечная недостаточность (класс III-IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации); г) мерцательная аритмия на антикоагулянтах; д) клинически значимые неконтролируемые аритмии; f) Скорректированный интервал QTcF на скрининговой электрокардиографии (ЭКГ) >= 450 мс для мужчин и >= 470 мс для женщин (QTcF > 480 мс для любого пациента с блокадой ножек пучка Гиса).
• Клинически значимое желудочно-кишечное кровотечение в течение 6 месяцев до начала исследуемого лечения.
• Женщины, которые беременны или кормят грудью.
• Симптоматические метастазы в центральную нервную систему (ЦНС) по анамнезу, клиническим признакам или рентгенологическим данным. Допускаются стабильные метастазы в головной мозг (через 1 месяц после завершения лечения), подтвержденные методами визуализации.
• Известная гиперчувствительность к любому компоненту исследуемого препарата.
• Необходимое использование любых сопутствующих препаратов, которые преимущественно выводятся гепатобилиарными транспортерами, полипептидами, транспортирующими органические анионы (OATP), OATP1B1 и OATP1B3, в день инфузии ALRN-6924 или в течение 48 часов после инфузии ALRN-6924.
• Пациенты с невропатией степени >= 2 будут исключены.