ALRN-6924 e Paclitaxel no tratamento de pacientes com tumores sólidos avançados, metastáticos ou irressecáveis

Critério de inclusão:

• 18 anos de idade ou mais
• Tumores sólidos confirmados histologicamente ou citologicamente (excluindo linfomas) que são metastáticos ou irressecáveis ​​e que atendem aos seguintes critérios: a) Coortes de escalonamento e expansão: status de tipo selvagem (WT) TP53 definido como sem mutação em Alterações de Melhoria do Laboratório Clínico (CLIA Ensaio de sequenciamento de próxima geração (NGS) certificado pela ) que sequenciou o gene TP53 de comprimento total. Os pacientes podem ser inscritos com base em testes de tecido ou biópsias líquidas. Se inscrito com base em biópsias líquidas, o teste deve ter detectado outras mutações somáticas; b) Coorte de expansão apenas: receptor de estrogênio (ER) positivo (> 1%), fator de crescimento epidérmico humano 2 (HER2) negativo, câncer de mama WT TP53 metastático ou inoperável localmente avançado ou localmente recorrente. Os pacientes podem ser HER2 0+ ou 1+, 2+ ou FISH não amplificados para serem considerados HER2 negativos.
• O tratamento padrão com terapias conhecidas por conferir um benefício de sobrevida não existe, não é mais eficaz ou tolerado, ou o paciente recusa o tratamento padrão.
• Doença Mensurável por Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) 1.1. No estágio de escalonamento de dose, os pacientes sem doença mensurável pelo RECIST 1.1, mas com doença avaliável também são elegíveis.
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1.
• Creatinina sérica =< 1,5 x limite superior do normal (ULN) ou >= 45 mL/min/1,73 m^2 pela equação da Colaboração em Epidemiologia da Doença Renal Crônica (CKD-EPI) para indivíduos com níveis de creatinina > 1,5 x LSN institucional.
• Bilirrubina total =< 1,5 x LSN, ou bilirrubina direta =< LSN para indivíduos com níveis de bilirrubina total > 1,5 x LSN, ou a menos que devido à Síndrome de Gilbert.
• Alanina aminotransferase (ALT)/aspartato aminotransferase (AST) =< 2,5 x LSN ou =< 5 x LSN se as anomalias hepáticas estiverem relacionadas com metástases hepáticas subjacentes ou fígado/biliar primário.
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >=1500/mm^3 (sem fator estimulante de colônia de granulócitos [GCSF] nas 2 semanas anteriores ao início do tratamento).
• Contagem de plaquetas >= 100.000/mm^3.
• Hemoglobina >= 9 g/dL (sem transfusão de sangue nas 2 semanas anteriores ao início do tratamento).
• Razão normalizada internacional (INR) e tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) =< 1,5 x LSN.
• Todos os pacientes (homens e mulheres) com potencial para engravidar devem concordar em usar métodos contraceptivos medicamente eficazes durante o estudo e por 6 meses após a última dose dos medicamentos do estudo. As mulheres devem ter um teste de gravidez sérico negativo durante a triagem e um teste de gravidez negativo na urina no dia 1 do estudo antes do início do tratamento.
• Não ter nenhuma condição médica concomitante que, no julgamento do investigador, interfira na capacidade do paciente de participar do estudo ou torne tal participação medicamente inapropriada.
• Nenhum histórico médico de outro câncer (exceto câncer de pele de células basais ou escamosas ou câncer cervical in situ, ou carcinomas in situ ou outras malignidades com >= 95% de sobrevida em 5 anos) dentro de 2 anos do início do tratamento do estudo.
• Nenhum medicamento experimental ou outros tratamentos anticancerígenos (incluindo quimioterapia ou radioterapia) dentro de 21 dias ou pelo menos 5 meias-vidas, o que for menor, do início do tratamento do estudo.
• Nenhuma grande cirurgia dentro de 1 mês de tratamento e totalmente recuperado.
• Disposto e capaz de fornecer consentimento informado.

Critério de exclusão:

• Tratamento prévio com agentes experimentais que inibem a atividade de MDM2 ou MDMX.
• Pacientes com hepatite B, hepatite C e/ou vírus da imunodeficiência humana (HIV) positivos conhecidos que apresentam contagem de cluster de diferenciação 4 (CD4) < 200. Nenhum medicamento antirretroviral que seja substrato do CYP3A4 será permitido.
• Necessidade de anticoagulação terapêutica.
• História pré-existente ou risco cardiovascular conhecido: a) História de síndromes coronarianas agudas dentro de 6 meses antes da primeira dose de ALRN-6924 (incluindo infarto do miocárdio, angina instável, enxerto de revascularização do miocárdio, angioplastia ou stent); b) Hipertensão não controlada; c) Insuficiência cardíaca pré-existente (classe III-IV da New York Heart Association); d) Fibrilação atrial em uso de anticoagulantes; e) Arritmias não controladas clinicamente significativas; f) Intervalo QTcF corrigido no eletrocardiograma (ECG) de triagem >= 450 ms para homens e >= 470 ms para mulheres (QTcF > 480 ms para qualquer paciente com bloqueio de ramo).
• Sangramento gastrointestinal clinicamente significativo dentro de 6 meses antes do início do tratamento do estudo.
• Mulheres grávidas ou amamentando.
• Metástases sintomáticas do sistema nervoso central (SNC) pela história, sinais clínicos ou achados radiológicos. Metástases cerebrais estáveis ​​(1 mês após a conclusão do tratamento) confirmadas por imagem são permitidas.
• Hipersensibilidade conhecida a qualquer componente do medicamento em estudo.
• O uso obrigatório de qualquer medicamento concomitante que seja eliminado predominantemente por transportadores hepatobiliares, membros do polipeptídeo transportador de ânions orgânicos (OATP) OATP1B1 e OATP1B3, no dia da infusão de ALRN-6924 ou dentro de 48 horas após uma infusão de ALRN-6924.
• Pacientes com neuropatia de grau >= 2 serão excluídos.