ALRN-6924 en paclitaxel bij de behandeling van patiënten met gevorderde, gemetastaseerde of inoperabele solide tumoren

Inclusiecriteria:

• 18 jaar of ouder
• Histologisch of cytologisch bevestigde solide tumoren (exclusief lymfomen) die metastatisch of inoperabel zijn en die voldoen aan de volgende criteria: a) Escalatie- en expansiecohorten: wildtype (WT) TP53-status gedefinieerd als geen mutatie op een Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA). )-gecertificeerde next-generation sequencing (NGS) assay die de volledige lengte van het TP53-gen heeft gesequenced. Patiënten kunnen worden ingeschreven op basis van weefseltesten of vloeibare biopsieën. Indien ingeschreven op basis van vloeibare biopsieën, had de test andere somatische mutaties moeten hebben gedetecteerd; b) Alleen uitbreidingscohort: oestrogeenreceptor (ER) positief (> 1%), humane epidermale groeifactor 2 (HER2) negatief, WT TP53 gemetastaseerd of inoperabel lokaal gevorderde of lokaal recidiverende borstkanker. Patiënten kunnen HER2 0+ of 1+, 2+ of FISH niet-geamplificeerd zijn om als HER2-negatief te worden beschouwd.
• Standaardbehandeling met therapieën waarvan bekend is dat ze een overlevingsvoordeel opleveren, bestaat niet, is niet langer effectief of wordt niet meer getolereerd, of de patiënt wijst de standaardbehandeling af.
• Meetbare ziekte volgens responsevaluatiecriteria bij solide tumoren (RECIST) 1.1. In de dosisescalatiefase komen ook patiënten zonder meetbare ziekte volgens RECIST 1.1, maar evalueerbare ziekte in aanmerking.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0-1.
• Serumcreatinine =< 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) of >= 45 ml/min/1,73 m^2 door Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI)-vergelijking voor proefpersonen met creatininewaarden > 1,5 x institutionele ULN.
• Totaal bilirubine =< 1,5 x ULN, of direct bilirubine =< ULN voor proefpersonen met totale bilirubinespiegels > 1,5 x ULN, of tenzij vanwege het syndroom van Gilbert.
• Alanineaminotransferase (ALT)/aspartaataminotransferase (AST) =< 2,5 x ULN of =< 5 x ULN als leverafwijkingen verband houden met onderliggende levermetastasen of primaire lever/galwegen.
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >=1500/mm^3 (zonder granulocyt-koloniestimulerende factor [GCSF] in de 2 weken voorafgaand aan de start van de behandeling).
• Aantal bloedplaatjes >= 100.000/mm^3.
• Hemoglobine >= 9 g/dL (zonder bloedtransfusie in de 2 weken voorafgaand aan de start van de behandeling).
• Internationale genormaliseerde ratio (INR) en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) =< 1,5 x ULN.
• Alle patiënten (mannen en vrouwen) die zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen medisch effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens het onderzoek en gedurende 6 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Vrouwen moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben tijdens de screening en een negatieve urinezwangerschapstest op studiedag 1 voorafgaand aan de start van de behandeling.
• Geen bijkomende medische aandoening hebben die naar het oordeel van de onderzoeker het vermogen van de patiënt om aan het onderzoek deel te nemen, zal belemmeren of een dergelijke deelname medisch ongepast zal maken.
• Geen medische voorgeschiedenis van een andere vorm van kanker (behalve basale of plaveiselcelkanker of in situ baarmoederhalskanker, of carcinomen in situ of andere maligniteiten met een overleving van >= 95% na 5 jaar) binnen 2 jaar na de start van de studiebehandeling.
• Geen onderzoeksgeneesmiddel of andere behandelingen tegen kanker (inclusief chemotherapie of bestralingstherapie) binnen 21 dagen of ten minste 5 halfwaardetijden, welke van de twee het kortst is, vanaf de start van de onderzoeksbehandeling.
• Geen grote operatie binnen 1 maand na behandeling en volledig hersteld.
• Bereid en in staat om geïnformeerde toestemming te geven.

Uitsluitingscriteria:

• Eerdere behandeling met experimentele middelen die de activiteit van MDM2 of MDMX remmen.
• Bekende actieve hepatitis B-, hepatitis C- en/of humaan immunodeficiëntievirus (HIV)-positieve patiënten met een cluster van differentiatie 4 (CD4) telling < 200. Antiretrovirale medicijnen die CYP3A4-substraten zijn, zijn niet toegestaan.
• Vereiste voor therapeutische antistolling.
• Reeds bestaande voorgeschiedenis van of bekend cardiovasculair risico: a) Voorgeschiedenis van acute coronaire syndromen binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis ALRN-6924 (waaronder myocardinfarct, instabiele angina, coronaire bypasstransplantaat, angioplastiek of stenting); b) Ongecontroleerde hypertensie; c) Reeds bestaand hartfalen (New York Heart Association klasse III-IV); d) Boezemfibrilleren op antistollingsmiddelen; e) Klinisch significante ongecontroleerde aritmieën; f) Gecorrigeerd QTcF-interval bij screening-elektrocardiografie (ECG) >= 450 msec voor mannen en >= 470 msec voor vrouwen (QTcF > 480 msec voor elke patiënt met een bundeltakblok).
• Klinisch significante gastro-intestinale bloeding binnen 6 maanden voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.
• Vrouwtjes die zwanger zijn of borstvoeding geven.
• Symptomatische metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) op voorgeschiedenis, klinische symptomen of radiologische bevindingen. Stabiele hersenmetastasen (1 maand na afronding van de behandeling) bevestigd door beeldvorming zijn toegestaan.
• Bekende overgevoeligheid voor een component van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Het vereiste gebruik van gelijktijdige medicatie die voornamelijk wordt geklaard door hepatobiliaire transporters, OATP-leden (organisch-anion-transporterend polypeptide) OATP1B1 en OATP1B3, op de dag van de ALRN-6924-infusie of binnen 48 uur na een ALRN-6924-infusie.
• Patiënten met graad >= 2 neuropathie worden uitgesloten.