ALRN-6924 i paklitaksel w leczeniu pacjentów z zaawansowanymi, przerzutowymi lub nieoperacyjnymi guzami litymi

Kryteria przyjęcia:

• 18 lat lub więcej
• Potwierdzone histologicznie lub cytologicznie guzy lite (z wyłączeniem chłoniaków), które dają przerzuty lub nie nadają się do resekcji i spełniają następujące kryteria: a) Kohorty eskalacji i ekspansji: status TP53 typu dzikiego (WT) zdefiniowany jako brak mutacji w poprawkach poprawiających jakość laboratorium klinicznego (CLIA) ) certyfikowany test sekwencjonowania nowej generacji (NGS), który zsekwencjonował gen TP53 pełnej długości. Pacjenci mogą być włączani na podstawie badań tkankowych lub płynnych biopsji. W przypadku włączenia na podstawie płynnych biopsji badanie powinno wykryć inne mutacje somatyczne; b) Tylko kohorta rozszerzona: receptor estrogenowy (ER) dodatni (> 1%), ludzki naskórkowy czynnik wzrostu 2 (HER2) ujemny, rak piersi WT TP53 z przerzutami lub nieoperacyjny, miejscowo zaawansowany lub miejscowo nawracający. Pacjenci mogą mieć HER2 0+ lub 1+, 2+ lub FISH bez amplifikacji, aby można ich było uznać za HER2-ujemnych.
• Standardowe leczenie za pomocą terapii, o których wiadomo, że zwiększają przeżycie, nie istnieje, nie jest już skuteczne lub tolerowane lub pacjent odmawia standardowego leczenia.
• Mierzalna choroba według kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) 1.1. Na etapie zwiększania dawki kwalifikują się również pacjenci bez choroby mierzalnej według RECIST 1.1, ale choroby możliwej do oceny.
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
• Stężenie kreatyniny w surowicy =< 1,5 x górna granica normy (GGN) lub >= 45 ml/min/1,73 m^2 za pomocą równania organizacji Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) dla pacjentów ze stężeniem kreatyniny > 1,5 x ULN w placówce.
• Bilirubina całkowita =< 1,5 x ULN lub bilirubina bezpośrednia =< ULN w przypadku pacjentów ze stężeniem bilirubiny całkowitej > 1,5 x ULN lub z wyjątkiem zespołu Gilberta.
• Aminotransferaza alaninowa (ALT)/aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) =< 2,5 x GGN lub =< 5 x GGN, jeśli nieprawidłowości w wątrobie są związane z przerzutami do wątroby lub pierwotną wątrobą/drogą żółciową.
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >=1500/mm^3 (bez czynnika wzrostu kolonii granulocytów [GCSF] w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia).
• Liczba płytek >= 100 000/mm^3.
• Hemoglobina >= 9 g/dl (bez transfuzji krwi w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia).
• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) i czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) =< 1,5 x GGN.
• Wszyscy pacjenci (mężczyźni i kobiety) w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji medycznej podczas badania i przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanych leków. Kobiety muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy podczas badania przesiewowego oraz ujemny wynik testu ciążowego z moczu w 1. dniu badania przed rozpoczęciem leczenia.
• Nie mają współistniejących schorzeń, które w ocenie badacza będą kolidować z możliwością udziału pacjenta w badaniu lub czynić taki udział medycznie niewłaściwym.
• Brak historii medycznej innego nowotworu (z wyjątkiem raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry lub raka szyjki macicy in situ lub raków in situ lub innych nowotworów złośliwych z >= 95% 5-letnim przeżyciem) w ciągu 2 lat od rozpoczęcia leczenia w ramach badania.
• Brak badanego leku lub innych terapii przeciwnowotworowych (w tym chemioterapii lub radioterapii) w ciągu 21 dni lub co najmniej 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy, od rozpoczęcia leczenia w ramach badania.
• Brak poważnej operacji w ciągu 1 miesiąca leczenia i pełne wyzdrowienie.
• Chęć i możliwość wyrażenia świadomej zgody.

Kryteria wyłączenia:

• Wcześniejsze leczenie badanymi lekami, które hamują aktywność MDM2 lub MDMX.
• Znani pacjenci z aktywnym wirusowym zapaleniem wątroby typu B, wirusowym zapaleniem wątroby typu C i (lub) wirusem niedoboru odporności (HIV) z liczbą klasterów różnicowania 4 (CD4) < 200. Żadne leki antyretrowirusowe będące substratami CYP3A4 nie będą dozwolone.
• Konieczność terapeutycznego leczenia przeciwkrzepliwego.
• Istniejące wcześniej lub znane ryzyko sercowo-naczyniowe: a) ostre zespoły wieńcowe w wywiadzie w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki ALRN-6924 (w tym zawał mięśnia sercowego, niestabilna dusznica bolesna, pomostowanie aortalno-wieńcowe, angioplastyka lub stentowanie); b) niekontrolowane nadciśnienie; c) Istniejąca wcześniej niewydolność serca (klasa III-IV według NYHA); d) Migotanie przedsionków na antykoagulantach; e) Klinicznie istotne niekontrolowane zaburzenia rytmu; f) Skorygowany odstęp QTcF w elektrokardiografii przesiewowej (EKG) >= 450 ms dla mężczyzn i >= 470 ms dla kobiet (QTcF > 480 ms dla każdego pacjenta z blokiem odnogi pęczka Hisa).
• Klinicznie istotne krwawienie z przewodu pokarmowego w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
• Kobiety w ciąży lub karmiące.
• Objawowe przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) na podstawie wywiadu, objawów klinicznych lub wyników badań radiologicznych. Dopuszcza się stabilne przerzuty do mózgu (1 miesiąc po zakończeniu leczenia) potwierdzone badaniami obrazowymi.
• Znana nadwrażliwość na jakikolwiek składnik badanego leku.
• Wymagane zastosowanie wszelkich jednocześnie stosowanych leków, które są głównie usuwane przez transportery wątrobowo-żółciowe, polipeptydy transportujące aniony organiczne (OATP) należące do OATP1B1 i OATP1B3, w dniu infuzji ALRN-6924 lub w ciągu 48 godzin po infuzji ALRN-6924.
• Pacjenci z neuropatią stopnia >= 2 zostaną wykluczeni.