ALRN-6924 e Paclitaxel nel trattamento di pazienti con tumori solidi avanzati, metastatici o non resecabili

Criterio di inclusione:

• 18 anni o più
• Tumori solidi confermati istologicamente o citologicamente (esclusi i linfomi) che sono metastatici o non resecabili e che soddisfano i seguenti criteri: a) Coorti di escalation ed espansione: stato TP53 wild type (WT) definito come nessuna mutazione su un Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA )-certificato di sequenziamento di nuova generazione (NGS) che ha sequenziato il gene TP53 a lunghezza intera. I pazienti possono essere arruolati sulla base di test tissutali o biopsie liquide. Se arruolati sulla base di biopsie liquide, i test avrebbero dovuto rilevare altre mutazioni somatiche; b) Solo coorte di espansione: recettore per gli estrogeni (ER) positivo (> 1%), fattore di crescita epidermico umano 2 (HER2) negativo, carcinoma mammario WT TP53 metastatico o inoperabile localmente avanzato o localmente ricorrente. I pazienti possono essere HER2 0+ o 1+, 2+ o FISH non amplificati per essere considerati HER2 negativi.
• Il trattamento standard con terapie note per conferire un beneficio in termini di sopravvivenza non esiste, non è più efficace o tollerato o il paziente rifiuta il trattamento standard.
• Malattia misurabile mediante criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) 1.1. Nella fase di aumento della dose, sono ammissibili anche i pazienti senza malattia misurabile secondo RECIST 1.1, ma con malattia valutabile.
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-1.
• Creatinina sierica =< 1,5 x limite superiore della norma (ULN) o >= 45 mL/min/1,73 m^2 secondo l'equazione della Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) per soggetti con livelli di creatinina > 1,5 x ULN istituzionale.
• Bilirubina totale = < 1,5 x ULN, o bilirubina diretta = < ULN per soggetti con livelli di bilirubina totale > 1,5 x ULN, o a meno che non siano dovuti alla sindrome di Gilbert.
• Alanina aminotransferasi (ALT)/aspartato aminotransferasi (AST) =< 2,5 x ULN o =< 5 x ULN se le anomalie epatiche sono correlate a metastasi epatiche sottostanti o a fegato/biliari primari.
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >=1500/mm^3 (senza fattore stimolante le colonie di granulociti [GCSF] nelle 2 settimane precedenti l'inizio del trattamento).
• Conta piastrinica >= 100.000/mm^3.
• Emoglobina >= 9 g/dL (senza trasfusioni di sangue nelle 2 settimane precedenti l'inizio del trattamento).
• Rapporto internazionale normalizzato (INR) e tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) =< 1,5 x ULN.
• Tutti i pazienti (maschi e femmine) in età fertile devono accettare di utilizzare una contraccezione efficace dal punto di vista medico durante lo studio e per 6 mesi dopo l'ultima dose dei farmaci in studio. Le donne devono avere un test di gravidanza su siero negativo durante lo screening e un test di gravidanza su urina negativo al giorno 1 dello studio prima dell'inizio del trattamento.
• Non avere condizioni mediche concomitanti che, a giudizio dello sperimentatore, interferiranno con la capacità del paziente di partecipare allo studio o renderanno tale partecipazione inappropriata dal punto di vista medico.
• Nessuna storia medica di un altro tumore (eccetto carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose o carcinoma cervicale in situ, o carcinomi in situ o altri tumori maligni con una sopravvivenza >= 95% a 5 anni) entro 2 anni dall'inizio del trattamento in studio.
• Nessun farmaco sperimentale o altri trattamenti antitumorali (inclusa la chemioterapia o la radioterapia) entro 21 giorni o almeno 5 emivite, a seconda di quale sia più breve, dall'inizio del trattamento in studio.
• Nessun intervento chirurgico importante entro 1 mese dal trattamento e guarigione completa.
• Disposto e in grado di fornire il consenso informato.

Criteri di esclusione:

• Precedente trattamento con agenti sperimentali che inibiscono l'attività MDM2 o MDMX.
• Pazienti positivi noti per l'epatite B, l'epatite C e/o il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) con cluster di differenziazione 4 (CD4) < 200. Non saranno consentiti farmaci antiretrovirali che sono substrati del CYP3A4.
• Requisito per l'anticoagulazione terapeutica.
• Storia preesistente o rischio cardiovascolare noto: a) Storia di sindromi coronariche acute nei 6 mesi precedenti la prima dose di ALRN-6924 (inclusi infarto del miocardio, angina instabile, bypass coronarico, angioplastica o impianto di stent); b) Ipertensione incontrollata; c) Scompenso cardiaco preesistente (classe III-IV New York Heart Association); d) fibrillazione atriale con anticoagulanti; e) Aritmie non controllate clinicamente significative; f) Intervallo QTcF corretto all'elettrocardiografia di screening (ECG) >= 450 msec per i maschi e >= 470 msec per le femmine (QTcF > 480 msec per qualsiasi paziente con blocco di branca).
• Sanguinamento gastrointestinale clinicamente significativo entro 6 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio.
• Donne in gravidanza o allattamento.
• Metastasi sintomatiche del sistema nervoso centrale (SNC) in base all'anamnesi, ai segni clinici o ai risultati radiologici. Sono consentite metastasi cerebrali stabili (1 mese dopo il completamento del trattamento) confermate dall'imaging.
• Ipersensibilità nota a qualsiasi componente del farmaco oggetto dello studio.
• L'uso richiesto di eventuali farmaci concomitanti che sono prevalentemente eliminati dai trasportatori epatobiliari, membri del polipeptide trasportatore di anioni organici (OATP) OATP1B1 e OATP1B3, il giorno dell'infusione di ALRN-6924 o entro 48 ore dopo un'infusione di ALRN-6924.
• Saranno esclusi i pazienti con neuropatia di grado >= 2.