ALRN-6924 und Paclitaxel bei der Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenen, metastasierten oder nicht resezierbaren soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

• 18 Jahre oder älter
• Histologisch oder zytologisch bestätigte solide Tumore (ausgenommen Lymphome), die metastasiert oder nicht resezierbar sind und die folgenden Kriterien erfüllen: a) Eskalations- und Expansionskohorten: Wildtyp (WT) TP53-Status, definiert als keine Mutation in einem Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA )-zertifizierter Sequenzierungstest der nächsten Generation (NGS), der das TP53-Gen in voller Länge sequenziert hat. Patienten können auf der Grundlage von Gewebetests oder Flüssigbiopsien aufgenommen werden. Bei Einschreibung auf der Grundlage von Flüssigbiopsien sollten die Tests andere somatische Mutationen entdeckt haben; b) Nur Expansionskohorte: Östrogenrezeptor (ER) positiv (> 1 %), menschlicher epidermaler Wachstumsfaktor 2 (HER2) negativ, WT TP53 metastasierter oder inoperabler lokal fortgeschrittener oder lokal rezidivierender Brustkrebs. Patienten können HER2 0+ oder 1+, 2+ oder FISH non-amplified sein, um als HER2-negativ zu gelten.
• Eine Standardbehandlung mit Therapien, von denen bekannt ist, dass sie einen Überlebensvorteil bringen, existiert nicht, ist nicht mehr wirksam oder wird nicht mehr vertragen, oder der Patient lehnt die Standardbehandlung ab.
• Messbare Krankheit nach Ansprechbewertungskriterien bei soliden Tumoren (RECIST) 1.1. In der Dosiseskalationsstufe kommen auch Patienten ohne messbare Erkrankung nach RECIST 1.1, aber auswertbarer Erkrankung infrage.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-1.
• Serumkreatinin = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder >= 45 ml/min/1,73 m^2 nach der Gleichung der Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) für Probanden mit Kreatininwerten > 1,5 x ULN der Institution.
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x ULN oder direktes Bilirubin = < ULN für Personen mit Gesamtbilirubinspiegeln > 1,5 x ULN, oder es sei denn, es liegt ein Gilbert-Syndrom vor.
• Alanin-Aminotransferase (ALT)/Aspartat-Aminotransferase (AST) = < 2,5 x ULN oder = < 5 x ULN, wenn hepatische Anomalien mit zugrunde liegenden Lebermetastasen oder Leber-/Gallen-Primärerkrankungen zusammenhängen.
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >=1500/mm^3 (ohne Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktor [GCSF] in den 2 Wochen vor Behandlungsbeginn).
• Thrombozytenzahl >= 100.000/mm^3.
• Hämoglobin >= 9 g/dl (ohne Bluttransfusion in den 2 Wochen vor Behandlungsbeginn).
• International normalisierte Ratio (INR) und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) = < 1,5 x ULN.
• Alle Patienten (Männer und Frauen) im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, während der Studie und für 6 Monate nach der letzten Dosis der Studienmedikamente eine medizinisch wirksame Verhütungsmethode anzuwenden. Frauen müssen während des Screenings einen negativen Serum-Schwangerschaftstest und am Studientag 1 vor Beginn der Behandlung einen negativen Urin-Schwangerschaftstest haben.
• Haben Sie keine Begleiterkrankung, die nach Einschätzung des Prüfarztes die Fähigkeit des Patienten zur Teilnahme an der Studie beeinträchtigt oder eine solche Teilnahme medizinisch unangemessen macht.
• Keine Anamnese eines anderen Krebses (außer Basal- oder Plattenepithelkarzinom oder In-situ-Zervixkarzinom oder Karzinome in situ oder andere bösartige Erkrankungen mit einer 5-Jahres-Überlebensrate von >= 95 %) innerhalb von 2 Jahren nach Beginn der Studienbehandlung.
• Kein Prüfpräparat oder andere Krebsbehandlungen (einschließlich Chemotherapie oder Strahlentherapie) innerhalb von 21 Tagen oder mindestens 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was kürzer ist, nach Beginn der Studienbehandlung.
• Keine größere Operation innerhalb von 1 Monat nach der Behandlung und vollständig erholt.
• Bereit und in der Lage, eine informierte Einwilligung zu erteilen.

Ausschlusskriterien:

• Vorherige Behandlung mit Prüfsubstanzen, die die MDM2- oder MDMX-Aktivität hemmen.
• Bekannte aktive Hepatitis B-, Hepatitis C- und/oder Human Immunodeficiency Virus (HIV)-positive Patienten mit einer Differenzierungs-Cluster-4-(CD4)-Zahl < 200. Es werden keine antiretroviralen Medikamente zugelassen, die CYP3A4-Substrate sind.
• Erfordernis einer therapeutischen Antikoagulation.
• Vorbestehende Vorgeschichte oder bekanntes kardiovaskuläres Risiko: a) Vorgeschichte akuter Koronarsyndrome innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis von ALRN-6924 (einschließlich Myokardinfarkt, instabiler Angina pectoris, Koronararterien-Bypass-Transplantation, Angioplastie oder Stentimplantation); b) unkontrollierter Bluthochdruck; c) Vorbestehende Herzinsuffizienz (New York Heart Association Klasse III-IV); d) Vorhofflimmern bei Antikoagulanzien; e) Klinisch signifikante unkontrollierte Arrhythmien; f) Korrigiertes QTcF-Intervall beim Screening-Elektrokardiogramm (EKG) >= 450 ms für Männer und >= 470 ms für Frauen (QTcF > 480 ms für jeden Patienten mit Schenkelblock).
• Klinisch signifikante gastrointestinale Blutung innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung.
• Schwangere oder stillende Frauen.
• Symptomatische Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS) nach Anamnese, klinischen Anzeichen oder radiologischen Befunden. Stabile Hirnmetastasen (1 Monat nach Abschluss der Behandlung), bestätigt durch Bildgebung, sind erlaubt.
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen eine Komponente des Studienmedikaments.
• Die erforderliche Anwendung von Begleitmedikationen, die überwiegend durch hepatobiliäre Transporter, Organische-Anionen-transportierende Polypeptide (OATP)-Mitglieder OATP1B1 und OATP1B3, am Tag der ALRN-6924-Infusion oder innerhalb von 48 Stunden nach einer ALRN-6924-Infusion beseitigt werden.
• Patienten mit Neuropathie Grad >= 2 werden ausgeschlossen.