ALRN-6924 og Paclitaxel til behandling af patienter med avancerede, metastatiske eller ikke-operable solide tumorer

Inklusionskriterier:

• 18 år eller ældre
• Histologisk eller cytologisk bekræftede solide tumorer (eksklusive lymfomer), der er metastatiske eller ikke-operable, og som opfylder følgende kriterier: a) Eskalerings- og ekspansionskohorter: vildtype (WT) TP53-status defineret som ingen mutation på en klinisk laboratorieforbedringsændring (CLIA) )-certificeret næste generations sekventeringsassay (NGS), der har sekventeret TP53-genet i fuld længde. Patienter kan tilmeldes baseret på vævstestning eller flydende biopsier. Hvis tilmeldt baseret på flydende biopsier, skulle test have påvist andre somatiske mutationer; b) Kun ekspansionskohorte: østrogenreceptor (ER) positiv (> 1%), human epidermal vækstfaktor 2 (HER2) negativ, WT TP53 metastatisk eller inoperabel lokalt fremskreden eller lokalt tilbagevendende brystkræft. Patienter kan være HER2 0+ eller 1+, 2+ eller FISH ikke-amplificerede for at blive betragtet som HER2 negative.
• Standardbehandling med terapier, der vides at give en overlevelsesfordel, eksisterer ikke, er ikke længere effektiv eller tolereret, eller patienten afslår standardbehandling.
• Målbar sygdom ved responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) 1.1. I dosiseskaleringsstadiet er patienter uden målbar sygdom med RECIST 1.1, men evaluerbar sygdom også kvalificerede.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0-1.
• Serumkreatinin =< 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) eller >= 45 ml/min/1,73 m^2 ved Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) ligning for forsøgspersoner med kreatininniveauer > 1,5 x institutionel ULN.
• Total bilirubin =< 1,5 x ULN, eller direkte bilirubin =< ULN for forsøgspersoner med totale bilirubinniveauer > 1,5 x ULN, eller medmindre det skyldes Gilberts syndrom.
• Alaninaminotransferase (ALT)/aspartataminotransferase (AST) =< 2,5 x ULN eller =< 5 x ULN, hvis leverabnormaliteter er relateret til underliggende levermetastaser eller primære lever/galdeveje.
• Absolut neutrofiltal (ANC) >=1500/mm^3 (uden granulocyt-kolonistimulerende faktor [GCSF] i de 2 uger før behandlingsstart).
• Blodpladetal >= 100.000/mm^3.
• Hæmoglobin >= 9 g/dL (uden blodtransfusion i de 2 uger før behandlingsstart).
• International normalized ratio (INR) og aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 x ULN.
• Alle patienter (mænd og kvinder) i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge medicinsk effektiv prævention under undersøgelsen og i 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidler. Kvinderne skal have en negativ serumgraviditetstest under screening og en negativ uringraviditetstest på undersøgelsesdag 1 før påbegyndelse af behandlingen.
• Har ingen samtidig medicinsk tilstand, som efter investigators vurdering vil forstyrre patientens mulighed for at deltage i undersøgelsen eller gøre en sådan deltagelse medicinsk upassende.
• Ingen sygehistorie med en anden cancer (undtagen basal- eller pladecellehudkræft eller in situ livmoderhalskræft, eller carcinomer in situ eller andre maligniteter med en >= 95 % 5-års overlevelse) inden for 2 år efter starten af ​​studiebehandlingen.
• Ingen forsøgslægemidler eller andre kræftbehandlinger (inklusive kemoterapi eller strålebehandling) inden for 21 dage eller mindst 5 halveringstider, alt efter hvad der er kortest, efter starten af ​​undersøgelsesbehandlingen.
• Ingen større operation inden for 1 måned efter behandling og fuldt restitueret.
• Villig og i stand til at give informeret samtykke.

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere behandling med forsøgsmidler, der hæmmer MDM2- eller MDMX-aktivitet.
• Kendte aktive hepatitis B-, hepatitis C- og/eller humane immundefektvirus (HIV)-positive patienter, som har en cluster of differentiation 4 (CD4) tælling < 200. Ingen antiretroviral medicin, der er CYP3A4-substrater, er tilladt.
• Krav til terapeutisk antikoagulering.
• Eksisterende anamnese med eller kendt kardiovaskulær risiko: a) Anamnese med akutte koronare syndromer inden for 6 måneder før den første dosis ALRN-6924 (inklusive myokardieinfarkt, ustabil angina, koronararterie-bypassgraft, angioplastik eller stenting); b) Ukontrolleret hypertension; c) Eksisterende hjertesvigt (New York Heart Association klasse III-IV); d) Atrieflimren på antikoagulantia; e) Klinisk signifikante ukontrollerede arytmier; f) Korrigeret QTcF-interval ved screening-elektrokardiografi (EKG) >= 450 msek for mænd og >= 470 msek for kvinder (QTcF > 480 msek for enhver patient med en bundtgrenblok).
• Klinisk signifikant gastrointestinal blødning inden for 6 måneder før start af undersøgelsesbehandling.
• Kvinder, der er gravide eller ammer.
• Symptomatiske metastaser i centralnervesystemet (CNS) efter historie, kliniske tegn eller røntgenologiske fund. Stabile hjernemetastaser (1 måned efter afsluttet behandling) bekræftet ved billeddiagnostik er tilladt.
• Kendt overfølsomhed over for enhver komponent i undersøgelseslægemidlet.
• Den påkrævede brug af enhver samtidig medicin, der overvejende elimineres af hepatobiliære transportører, Organic-anion-transporting polypeptide (OATP) medlemmer OATP1B1 og OATP1B3, på dagen for ALRN-6924-infusionen eller inden for 48 timer efter en ALRN-6924-infusion.
• Patienter med grad >= 2 neuropati vil blive udelukket.