Atezolizumab před chemoradioterapií a/nebo s chemoradioterapií při aktivaci imunitního systému u pacientů s karcinomem děložního čípku v pozitivním stadiu IB2, II, IIIB nebo IVA

Kritéria pro zařazení:

• Pacientky s histologicky potvrzeným nově diagnostikovaným pokročilým karcinomem děložního čípku (skvamocelulární karcinom, adenokarcinom a adenoskvamocelulární karcinom): Klinická stadia IB2/IIA Federace gynekologie a porodnictví (FIGO) s pozitivními paraaortálními uzlinami nebo klinická stadia FIGO IIB/IIIB/ IVA s pozitivními pánevními nebo paraaortálními lymfatickými uzlinami (PALN). Stav pánevních nebo PALN uzlin potvrzený PET/CT skenem nebo biopsií tenkou jehlou nebo extraperitoneální biopsií nebo laparoskopickou biopsií. PALN musí být nižší než meziprostor T12/L1
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Leukocyty >= 2500/mcl
• Absolutní počet neutrofilů >= 1500/mcL
• Krevní destičky >= 100 000/mcL (> 50 000 u pacientů s hematologickými malignitami)
• Hemoglobin >= 8 g/dl (lze podat transfuzi s červenými krvinkami před studií)
• Celkový bilirubin = < 1,5 x institucionální horní hranice normálu (ULN) (mohou však být zařazeni pacienti se známou Gilbertovou chorobou, kteří mají hladinu bilirubinu v séru = < 3 x ULN)
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 3 x ULN (AST a/nebo ALT =< 5 x ULN u pacientů s játry účast)
• Alkalická fosfatáza =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN u pacientů s prokázaným postižením jater nebo kostními metastázami)

• Clearance kreatininu = < 1,5 mg/dl pro týdenní podávání cisplatiny

  • Pacienti, jejichž sérový kreatinin je mezi 1,5 a 1,9 mg/dl, jsou způsobilí pro cisplatinu, pokud není přítomna hydronefróza a odhadovaná clearance kreatininu (CCr) je >= 30 ml/min. Pro účely odhadu CCr by se měl použít vzorec Cockcrofta a Gaulta pro ženy
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) = < 1,5 x ULN (platí pouze pro pacienty, kteří nedostávají terapeutickou antikoagulaci; pacienti, kteří dostávají terapeutickou antikoagulaci, jako je nízkomolekulární heparin nebo warfarin, by měli být na stabilní dávce)
• Pacient nemá známou alergii na cisplatinu nebo sloučeniny podobného biologického složení
• Pacientka aktivně nekojí (nebo souhlasila s přerušením kojení před zahájením nebo protokolární terapií)
• Hormon stimulující štítnou žlázu (TSH) v normálních mezích nebo normální volný T4 u pacientů s abnormálním TSH
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas

• Pacienti pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV) se mohou zúčastnit studie, ale HIV pozitivní pacienti musí mít:

  • Stabilní režim vysoce aktivní antiretrovirové terapie (HAART)
  • Není potřeba souběžně podávat antibiotika nebo antimykotika pro prevenci oportunních infekcí
  • Počet CD4 nad 250 buněk/mcL a nedetekovatelná virová zátěž HIV při standardních testech založených na polymerázové řetězové reakci (PCR)

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří dříve podstoupili radiační terapii pánve nebo břišní dutiny, ozařování PALN nebo předchozí terapii jakéhokoli druhu pro tuto malignitu nebo ozařování pánve, PALN nebo břicha pro jakoukoli předchozí malignitu
• Pacienti s uzlinovou metastázou PALN nad meziprostorem T12/L1
• Pacienti, kteří podstoupili radikální hysterektomii s pozitivními PALN, nejsou vhodní
• Pacienti s předchozí alogenní transplantací kostní dřeně nebo předchozí transplantací pevných orgánů
• Pacienti dříve léčení systémovou protinádorovou terapií (např. chemoterapie, cílená terapie, imunoterapie) během 3 let před vstupem do studie

• Léčba systémovými imunosupresivními léky (včetně, ale bez omezení, prednisonu, cyklofosfamidu, azathioprinu, methotrexátu, thalidomidu a látek proti nádorovému nekrotickému faktoru [anti-TNF]) během 2 týdnů před cyklem 1, den 1

  • Mohou být zařazeni pacienti, kteří dostávali akutní, nízké dávky, systémové imunosupresivní léky (např. jednorázovou dávku dexametazonu na nevolnost nebo steroidy jako kontrastní premedikaci CT vyšetření).
  • Použití inhalačních kortikosteroidů a mineralokortikoidů (např. fludrokortizon) u pacientů s ortostatickou hypotenzí nebo adrenokortikální insuficiencí je povoleno
• Známá přecitlivělost na produkty ovariálních buněk čínského křečka nebo jiné rekombinantní lidské protilátky
• Závažné alergické, anafylaktické nebo jiné reakce z přecitlivělosti na chimérické nebo humanizované protilátky nebo fúzní proteiny v anamnéze
• Pacienti vyžadující léčbu inhibitorem RANKL (např. denosumab), kteří ji nemohou vysadit před léčbou atezolizumabem

• Známé klinicky významné onemocnění jater, včetně aktivní virové, alkoholické nebo jiné hepatitidy; cirhóza; ztučnění jater; a dědičné onemocnění jater

  • Pacienti s prodělanou nebo vyléčenou infekcí hepatitidy B (definovanou jako pacienti s negativním testem na povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg] a pozitivním testem na protilátky anti-HBc [protilátky proti jádrovému antigenu hepatitidy B]) jsou způsobilí
  • Pacienti pozitivní na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV).

• Anamnéza nebo riziko autoimunitního onemocnění, včetně, ale bez omezení, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, vaskulární trombózy spojené s antifosfolipidovým syndromem, Wegenerova granulomatóza, Sjogrenův syndrom, Bellova obrna, Guillain-Barreův syndrom, roztroušená skleróza, autoimunitní onemocnění štítné žlázy vaskulitida nebo glomerulonefritida

  • Vhodné jsou pacienti s autoimunitní hypotyreózou v anamnéze na stabilní dávce hormonu nahrazujícího štítnou žlázu
  • Vhodné jsou pacienti s kontrolovaným diabetes mellitus 1. typu na stabilním inzulínovém režimu nebo s diabetes mellitus 2. typu

  • Pacienti s ekzémem, psoriázou, lichen simplex chronicus nebo vitiligo pouze s dermatologickými projevy (např. pacienti s psoriatickou artritidou by byli vyloučeni), pokud splňují následující podmínky:

    • Pacienti s psoriázou musí podstoupit základní oftalmologické vyšetření k vyloučení očních projevů
    • Vyrážka musí pokrývat méně než 10 % plochy povrchu těla (BSA)
    • Onemocnění je na začátku dobře kontrolováno a vyžaduje pouze nízko účinné topické steroidy (např. hydrokortison 2,5 %, hydrokortison butyrát 0,1 %, fluocinolon 0,01 %, desonid 0,05 %, alklometason dipropionát 0,05 %)
    • Žádné akutní exacerbace základního stavu během posledních 12 měsíců (nevyžadující psoralen plus ultrafialové záření A [PUVA], metotrexát, retinoidy, biologická činidla, perorální inhibitory kalcineurinu; vysoká účinnost nebo steroidy)
• Idiopatická plicní fibróza v anamnéze, pneumonitida (včetně medikamentózní), organizující se pneumonie (tj. obliterující bronchiolitida, kryptogenní organizující se pneumonie atd.) nebo důkaz aktivní pneumonitidy při screeningu počítačové tomografie hrudníku (CT). Anamnéza radiační pneumonitidy v radiačním poli (fibróza) je povolena
• Pacienti s aktivní tuberkulózou (TBC) jsou vyloučeni
• Těžké infekce během 4 týdnů před cyklem 1, den 1, včetně, ale bez omezení na, hospitalizace pro komplikace infekce, bakteriémie nebo těžké pneumonie
• Známky nebo příznaky infekce během 2 týdnů před cyklem 1, den 1
• Dostala intravenózní (IV) antibiotika během 2 týdnů před cyklem 1, den 1. Pacienti, kteří dostávají profylaktická antibiotika (např. k prevenci infekce močových cest nebo chronické obstrukční plicní nemoci), jsou způsobilí
• Velký chirurgický zákrok během 28 dnů před cyklem 1, den 1 nebo očekávání potřeby velkého chirurgického zákroku v průběhu studie

• Podání živé oslabené vakcíny během 4 týdnů před 1. cyklem, dnem 1 nebo předpokládaným, že bude během studie a až 5 měsíců po poslední dávce atezolizumabu vyžadována taková živá oslabená vakcína

  • Očkování proti chřipce by se mělo provádět pouze během chřipkové sezóny (přibližně říjen až březen). Pacienti nesmí dostat živou, atenuovanou vakcínu proti chřipce během 4 týdnů před cyklem 1, dne 1 nebo kdykoli během studie
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie

• Těžká, aktivní komorbidita definovaná takto:

  • Aktuální (do 28 dnů od cyklu 1, den 1) známky a/nebo příznaky obstrukce střev
  • Pacienti, kteří vyžadují hydrataci a/nebo výživu rodičů
  • Pacienti, kteří vyžadují drenážní gastrostomickou sondu
  • Důkaz krvácivé diatézy nebo klinicky významné koagulopatie
  • Závažná, nehojící se nebo dehiscující rána, aktivní vřed nebo neléčená zlomenina kosti
  • Anamnéza hemoptýzy (>= 1/2 čajové lžičky jasně červené krve na epizodu) do 1 měsíce od zařazení do studie

• Významné kardiovaskulární nebo cerebrovaskulární onemocnění včetně:

  • Nekontrolovaná hypertenze (systolický krevní tlak [SBP] >= 150; diastolický krevní tlak [DBP] >= 90)
  • Infarkt myokardu v anamnéze do 6 měsíců
  • Nestabilní angina pectoris
  • Funkční klasifikace podle New York Heart Association II, III nebo IV
  • Základní ejekční frakce = < 50 % podle echokardiogramu nebo multigovaného akvizičního skenu (MUGA)
  • Cévní mozková příhoda (CVA) nebo tranzitorní ischemická ataka (TIA) do 6 měsíců
  • Významné vaskulární onemocnění (např. aneuryzma aorty, vyžadující chirurgickou opravu nebo trombóza periferních tepen) do 6 měsíců
• Anamnéza břišní/pánevní nebo tracheoezofageální píštěle nebo gastrointestinální perforace a/nebo absces během 6 měsíců před zahájením léčby
• Pokud jsou pacientky ve fertilním věku a nesouhlasí s užíváním dvou forem antikoncepce, pak nejsou způsobilé.
• Pacientky, které podstoupily hysterektomii nebo plánují podstoupit adjuvantní hysterektomii po ozáření jako součást léčby rakoviny děložního čípku, nejsou způsobilé
• Pacienti plánovaní k léčbě adjuvantní konsolidační chemoterapií na závěr jejich standardní chemoradiace
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože radiační terapie má potenciál pro teratogenní nebo abortivní účinky. Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky atezolizumabem, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena atezolizumabem
• Ženy ve fertilním věku a muži musí před vstupem do studie, po dobu účasti ve studii a po dobu 5 měsíců (150 dní) po poslední dávce souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence). studijního agenta. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře
• Pacienti užívající bisfosfonátovou terapii pro symptomatickou hyperkalcémii. Použití bisfosfonátové terapie z jiných důvodů (např. osteoporóza) je povolena
• Pacienti se známou malignitou primárního centrálního nervového systému (CNS) nebo metastázami do CNS jsou vyloučeni
• Pacienti s předchozí známou anamnézou vezikovaginální, enterovaginální nebo kolovaginální píštěle