Atezolizumab przed i/lub z chemioradioterapią w aktywacji układu immunologicznego u pacjentek z rakiem szyjki macicy w stadium IB2, II, IIIB lub IVA z przerzutami do węzłów chłonnych

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci z potwierdzonym histologicznie nowo rozpoznanym zaawansowanym rakiem szyjki macicy (rak kolczystokomórkowy, gruczolakorak i rak gruczolakokomórkowy): Federacja Ginekologii i Położnictwa (FIGO) w stopniu zaawansowania klinicznego IB2/IIA z zajętymi węzłami okołoaortalnymi lub w stopniu zaawansowania FIGO IIB/IIIB/ IVA z dodatnimi węzłami chłonnymi miednicy lub okołoaortalnej (PALN). Stan węzłów chłonnych miednicy lub PALN potwierdzony badaniem PET/TK lub biopsją cienkoigłową lub biopsją pozaotrzewnową lub biopsją laparoskopową. PALN musi być gorszy od przestrzeni pośredniej T12/L1
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Leukocyty >= 2500/ml
• Bezwzględna liczba neutrofili >= 1500/ml
• Płytki krwi >= 100 000/ml (> 50 000 u pacjentów z nowotworami hematologicznymi)
• Hemoglobina >= 8 g/dL (można przetoczyć z krwinkami czerwonymi przed badaniem)
• Bilirubina całkowita =< 1,5 x górna granica normy (GGN) w danej placówce (jednakże pacjenci ze stwierdzoną chorobą Gilberta, u których stężenie bilirubiny w surowicy =< 3 x GGN mogą zostać włączeni)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT])/aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa w surowicy [SGPT]) =< 3 x GGN (AspAT i (lub) AlAT = < 5 x GGN u pacjentów z niewydolnością wątroby uwikłanie)
• Fosfataza alkaliczna =< 2,5 x GGN (=< 5 x GGN u pacjentów z udokumentowanym zajęciem wątroby lub przerzutami do kości)

• Klirens kreatyniny =< 1,5 mg/dl do cotygodniowego otrzymywania cisplatyny

  • Pacjenci, u których stężenie kreatyniny w surowicy wynosi od 1,5 do 1,9 mg/dl, kwalifikują się do cisplatyny, jeśli nie występuje wodonercze, a szacowany klirens kreatyniny (CCr) wynosi >= 30 ml/min. Do oszacowania CCr należy posłużyć się wzorem Cockcrofta i Gaulta dla samic
• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) i czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) =< 1,5 x GGN (dotyczy to tylko pacjentów, którzy nie otrzymują terapeutycznych leków przeciwzakrzepowych; pacjenci otrzymujący terapeutyczne leki przeciwzakrzepowe, takie jak heparyna drobnocząsteczkowa lub warfaryna, powinni być w stabilnej dawce)
• Pacjent nie ma znanej alergii na cisplatynę lub związki o podobnym składzie biologicznym
• Pacjentka nie karmi aktywnie piersią (lub wyraziła zgodę na przerwanie karmienia piersią przed rozpoczęciem lub protokołem terapii)
• Hormon stymulujący tarczycę (TSH) w granicach normy lub normalna wolna T4 u osób z nieprawidłowym TSH
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody

• Pacjenci z pozytywnym wynikiem badania na obecność ludzkiego wirusa upośledzenia odporności (HIV) mogą wziąć udział w badaniu, ale pacjenci z HIV muszą mieć:

  • Stabilny schemat wysoce aktywnej terapii antyretrowirusowej (HAART)
  • Brak wymogu jednoczesnego stosowania antybiotyków lub leków przeciwgrzybiczych w celu zapobiegania zakażeniom oportunistycznym
  • Liczba CD4 powyżej 250 komórek/ml i niewykrywalne miano wirusa HIV w standardowych testach opartych na reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR)

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej radioterapię miednicy lub jamy brzusznej, radioterapię PALN lub jakąkolwiek inną terapię z powodu tego nowotworu lub miednicy, PALN lub radioterapię jamy brzusznej z powodu jakiegokolwiek wcześniejszego nowotworu złośliwego
• Pacjenci z przerzutami do węzłów chłonnych PALN powyżej przestrzeni między T12/L1
• Pacjenci, którzy przeszli radykalną histerektomię z dodatnimi PALN, nie kwalifikują się
• Pacjenci po wcześniejszym allogenicznym przeszczepieniu szpiku kostnego lub po wcześniejszym przeszczepieniu narządu miąższowego
• Pacjenci leczeni wcześniej ogólnoustrojową terapią przeciwnowotworową (np. chemioterapią, terapią celowaną, immunoterapią) w ciągu 3 lat przed włączeniem do badania

• Leczenie ogólnoustrojowymi lekami immunosupresyjnymi (w tym między innymi prednizonem, cyklofosfamidem, azatiopryną, metotreksatem, talidomidem i czynnikami martwicy nowotworu [anty-TNF]) w ciągu 2 tygodni przed cyklem 1, dzień 1

  • Pacjenci, którzy otrzymali doraźne, małe dawki ogólnoustrojowych leków immunosupresyjnych (np. jednorazową dawkę deksametazonu na nudności lub steroidy jako premedykację kontrastu w tomografii komputerowej) mogą zostać włączeni do badania
  • Dozwolone jest stosowanie wziewnych kortykosteroidów i mineralokortykoidów (np. fludrokortyzonu) u pacjentów z niedociśnieniem ortostatycznym lub niedoczynnością kory nadnerczy
• Znana nadwrażliwość na produkty z komórek jajnika chomika chińskiego lub inne rekombinowane ludzkie przeciwciała
• Historia ciężkich reakcji alergicznych, anafilaktycznych lub innych reakcji nadwrażliwości na chimeryczne lub humanizowane przeciwciała lub białka fuzyjne
• Pacjenci wymagający leczenia inhibitorem RANKL (np. denosumabem), którzy nie mogą go odstawić przed rozpoczęciem leczenia atezolizumabem

• Znana klinicznie istotna choroba wątroby, w tym aktywne wirusowe, alkoholowe lub inne zapalenie wątroby; marskość; tłusta wątroba; i dziedziczna choroba wątroby

  • Pacjenci z przebytym lub uleczonym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (zdefiniowanym jako posiadający ujemny wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg] i dodatni wynik testu na obecność przeciwciał anty-HBc [przeciwciało przeciwko antygenowi rdzeniowemu wirusa zapalenia wątroby typu B]) kwalifikują się
  • Pacjenci z dodatnim wynikiem badania na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV).

• Historia lub ryzyko choroby autoimmunologicznej, w tym między innymi toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, choroba zapalna jelit, zakrzepica naczyń związana z zespołem antyfosfolipidowym, ziarniniakowatość Wegenera, zespół Sjogrena, porażenie Bella, zespół Guillain-Barre, stwardnienie rozsiane, autoimmunologiczna choroba tarczycy , zapalenie naczyń lub zapalenie kłębuszków nerkowych

  • Kwalifikują się pacjenci z autoimmunologiczną niedoczynnością tarczycy w wywiadzie, otrzymujący stabilną dawkę hormonu zastępczego tarczycy
  • Kwalifikują się pacjenci z kontrolowaną cukrzycą typu 1 na stabilnym schemacie insuliny lub z cukrzycą typu 2

  • Pacjenci z egzemą, łuszczycą, liszajem pospolitym przewlekłym lub bielactwem tylko z objawami dermatologicznymi (np. pacjenci z łuszczycowym zapaleniem stawów byliby wykluczeni), jeśli spełniają następujące warunki:

    • Pacjenci z łuszczycą muszą mieć podstawowe badanie okulistyczne, aby wykluczyć objawy oczne
    • Wysypka musi pokrywać mniej niż 10% powierzchni ciała (BSA)
    • Choroba jest dobrze kontrolowana na początku leczenia i wymaga jedynie miejscowych steroidów o małej sile działania (np. hydrokortyzon 2,5%, maślan hydrokortyzonu 0,1%, fluocinolon 0,01%, dezonid 0,05%, dipropionian alklometazonu 0,05%)
    • Brak ostrych zaostrzeń choroby podstawowej w ciągu ostatnich 12 miesięcy (niewymagające psoralenu i promieniowania ultrafioletowego A [PUVA], metotreksatu, retinoidów, leków biologicznych, doustnych inhibitorów kalcyneuryny; silnego działania lub steroidów)
• Historia idiopatycznego włóknienia płuc, zapalenia płuc (w tym polekowego), organizującego się zapalenia płuc (tj. zarostowego zapalenia oskrzelików, kryptogennego organizującego się zapalenia płuc itp.) Dozwolona jest historia popromiennego zapalenia płuc w polu napromieniania (zwłóknienie).
• Pacjenci z czynną gruźlicą (TB) są wykluczeni
• Ciężkie infekcje w ciągu 4 tygodni przed cyklem 1, dzień 1, w tym między innymi hospitalizacja z powodu powikłań infekcji, bakteriemii lub ciężkiego zapalenia płuc
• Oznaki lub objawy infekcji w ciągu 2 tygodni przed cyklem 1, dzień 1
• Otrzymał antybiotyki dożylnie (IV) w ciągu 2 tygodni przed cyklem 1, dzień 1. Pacjenci otrzymujący profilaktycznie antybiotyki (np. w celu zapobiegania zakażeniu dróg moczowych lub przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc) kwalifikują się
• Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 28 dni przed cyklem 1, dzień 1 lub przewidywanie konieczności przeprowadzenia dużego zabiegu chirurgicznego w trakcie badania

• Podanie żywej, atenuowanej szczepionki w ciągu 4 tygodni przed cyklem 1, dzień 1 lub przewidywanie, że taka żywa, atenuowana szczepionka będzie wymagana w trakcie badania i do 5 miesięcy po ostatniej dawce atezolizumabu

  • Szczepienie przeciw grypie powinno być wykonywane wyłącznie w sezonie zachorowań na grypę (w przybliżeniu od października do marca). Pacjentom nie wolno podawać żywej, atenuowanej szczepionki przeciw grypie w ciągu 4 tygodni przed cyklem 1, w dniu 1 lub w jakimkolwiek momencie badania
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania

• Ciężka, czynna choroba współistniejąca zdefiniowana w następujący sposób:

  • Obecne (w ciągu 28 dni cyklu 1, dnia 1) oznaki i/lub objawy niedrożności jelit
  • Pacjenci, którzy wymagają rodzicielskiego nawodnienia i/lub odżywienia
  • Pacjenci wymagający drenażowej rurki gastrostomijnej
  • Dowody skazy krwotocznej lub istotnej klinicznie koagulopatii
  • Poważna, niegojąca się lub pękająca rana, aktywny wrzód lub nieleczone złamanie kości
  • Historia krwioplucia (>= 1/2 łyżeczki jasnoczerwonej krwi na epizod) w ciągu 1 miesiąca od włączenia do badania

• Poważna choroba sercowo-naczyniowa lub mózgowo-naczyniowa, w tym:

  • Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (ciśnienie skurczowe [SBP] >= 150; ciśnienie rozkurczowe [DBP] >= 90)
  • Historia zawału mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy
  • Niestabilna dławica piersiowa
  • Klasyfikacja funkcjonalna New York Heart Association II, III lub IV
  • Wyjściowa frakcja wyrzutowa =< 50% oceniana za pomocą echokardiogramu lub wielobramkowego skanu akwizycji (MUGA)
  • Udar naczyniowo-mózgowy (CVA) lub przemijający atak niedokrwienny (TIA) w ciągu 6 miesięcy
  • Poważna choroba naczyniowa (np. tętniak aorty wymagający leczenia chirurgicznego lub zakrzepica tętnic obwodowych) w ciągu 6 miesięcy
• Historia przetoki brzusznej/miedniczej lub tchawiczo-przełykowej lub perforacji przewodu pokarmowego i (lub) ropnia w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia
• Jeśli pacjentki są w wieku rozrodczym i nie zgadzają się na stosowanie dwóch form antykoncepcji, nie kwalifikują się
• Pacjenci, którzy przeszli histerektomię lub planują histerektomię adjuwantową po radioterapii w ramach leczenia raka szyjki macicy, nie kwalifikują się
• Pacjenci, u których zaplanowano leczenie uzupełniającą chemioterapią konsolidującą po zakończeniu standardowej chemioradioterapii
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ radioterapia ma potencjalne działanie teratogenne lub poronne. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, wtórnych do leczenia matki atezolizumabem, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona atezolizumabem
• Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub barierowej metody antykoncepcji; abstynencja) przed włączeniem do badania, przez cały czas trwania badania i przez 5 miesięcy (150 dni) po przyjęciu ostatniej dawki agenta badawczego. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży, podczas gdy ona lub jej partner bierze udział w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego.
• Pacjenci przyjmujący terapię bisfosfonianami z powodu objawowej hiperkalcemii. Stosowanie terapii bisfosfonianami z innych powodów (np. osteoporoza) jest dozwolona
• Pacjenci z rozpoznanym pierwotnym nowotworem ośrodkowego układu nerwowego (OUN) lub przerzutami do OUN są wykluczeni
• Pacjenci ze stwierdzoną wcześniej przetoką pęcherzowo-pochwową, jelitowo-pochwową lub okrężniczo-pochwową