Atezolizumab vóór en/of met chemoradiotherapie bij activering van het immuunsysteem bij patiënten met klierpositief stadium IB2, II, IIIB of IVA Baarmoederhalskanker

Inclusiecriteria:

• Patiënten met histologisch bevestigde nieuw gediagnosticeerde gevorderde baarmoederhalskanker (plaveiselcelcarcinoom, adenocarcinoom en adenosquameus celcarcinoom): Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO) klinische stadia IB2/IIA met positieve para-aortaknopen, of FIGO klinische stadia IIB/IIIB/ IVA met positieve bekken- of para-aortale lymfeklieren (PALN). Bekken- of PALN-nodale status bevestigd door PET/CT-scan of biopsie met fijne naald of extra peritoneale biopsie of laparoscopische biopsie. De PALN moet lager zijn dan de T12/L1-tussenruimte
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Leukocyten >= 2.500/mcl
• Absoluut aantal neutrofielen >= 1.500/mcl
• Bloedplaatjes >= 100.000/mcl (> 50.000 voor patiënten met hematologische maligniteiten)
• Hemoglobine >= 8 g/dL (kan voorafgaand aan de studie worden getransfundeerd met rode bloedcellen)
• Totaal bilirubine =< 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN) (patiënten met bekende ziekte van Gilbert met serumbilirubinespiegel =< 3 x ULN kunnen echter worden ingeschreven)
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaat-oxaalazijnzuurtransaminase [SGOT])/alanineaminotransferase (ALAT) (serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 3 x ULN (AST en/of ALT =< 5 x ULN voor patiënten met betrokkenheid)
• Alkalische fosfatase =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN voor patiënten met gedocumenteerde leverbetrokkenheid of botmetastasen)

• Creatinineklaring =< 1,5 mg/dL om wekelijks cisplatine te krijgen

  • Patiënten met een serumcreatinine tussen 1,5 en 1,9 mg/dl komen in aanmerking voor cisplatine als er geen hydronefrose is en de geschatte creatinineklaring (CCr) >= 30 ml/min is. Voor het schatten van de CCr moet de formule van Cockcroft en Gault voor vrouwen worden gebruikt
• Internationale genormaliseerde ratio (INR) en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) =< 1,5 x ULN (dit is alleen van toepassing op patiënten die geen therapeutische antistolling krijgen; patiënten die therapeutische antistolling krijgen, zoals heparine met laag molecuulgewicht of warfarine, moeten op een stabiele dosis)
• Patiënt heeft geen bekende allergie voor cisplatine of verbindingen met een vergelijkbare biologische samenstelling
• Patiënt geeft niet actief borstvoeding (of heeft ermee ingestemd om te stoppen met borstvoeding vóór aanvang of protocoltherapie)
• Schildklierstimulerend hormoon (TSH) binnen normale grenzen of normale vrije T4 bij mensen met abnormale TSH
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen

• Patiënten die positief zijn voor het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) mogen in onderzoek, maar HIV-positieve patiënten moeten:

  • Een stabiel regime van zeer actieve antiretrovirale therapie (HAART)
  • Geen behoefte aan gelijktijdige antibiotica of antischimmelmiddelen voor de preventie van opportunistische infecties
  • Een CD4-telling van meer dan 250 cellen/mcl en een niet-detecteerbare HIV-virale lading op standaard op polymerasekettingreactie (PCR) gebaseerde tests

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die eerder zijn bestraald op het bekken of de buikholte, PALN-straling of eerdere therapie van welke aard dan ook voor deze maligniteit of bekken-, PALN- of buikbestraling hebben gekregen voor een eerdere maligniteit
• Patiënten met PALN-nodale metastase boven de T12/L1-tussenruimte
• Patiënten die een radicale hysterectomie hebben ondergaan met positieve PALN's komen niet in aanmerking
• Patiënten met een eerdere allogene beenmergtransplantatie of een eerdere solide-orgaantransplantatie
• Patiënten die eerder zijn behandeld met systemische antikankertherapie (bijv. chemotherapie, gerichte therapie, immunotherapie) binnen 3 jaar voorafgaand aan deelname aan de studie

• Behandeling met systemische immunosuppressiva (inclusief, maar niet beperkt tot, prednison, cyclofosfamide, azathioprine, methotrexaat, thalidomide en antitumornecrosefactor [anti-TNF]-middelen) binnen 2 weken voorafgaand aan cyclus 1, dag 1

  • Patiënten die acute, laaggedoseerde, systemische immunosuppressieve medicatie hebben gekregen (bijv. een eenmalige dosis dexamethason voor misselijkheid of steroïden als premedicatie voor CT-scancontrast) kunnen worden ingeschreven
  • Het gebruik van inhalatiecorticosteroïden en mineralocorticoïden (bijv. Fludrocortison) voor patiënten met orthostatische hypotensie of bijnierschorsinsufficiëntie is toegestaan
• Bekende overgevoeligheid voor eierstokcelproducten van de Chinese hamster of andere recombinante humane antilichamen
• Geschiedenis van ernstige allergische, anafylactische of andere overgevoeligheidsreacties op chimere of gehumaniseerde antilichamen of fusie-eiwitten
• Patiënten die een behandeling met een RANKL-remmer (bijv. denosumab) nodig hebben en die niet kunnen stoppen vóór de behandeling met atezolizumab

• Bekende klinisch significante leverziekte, waaronder actieve virale, alcoholische of andere hepatitis; cirrose; vette lever; en erfelijke leverziekte

  • Patiënten met een vroegere of verdwenen hepatitis B-infectie (gedefinieerd als een negatieve hepatitis B-oppervlakteantigeentest [HBsAg] en een positieve anti-HBc [antilichaam tegen hepatitis B-kernantigeen] antilichaamtest) komen in aanmerking
  • Patiënten positief voor hepatitis C-virus (HCV) antilichaam

• Geschiedenis van of risico op auto-immuunziekte, inclusief maar niet beperkt tot systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, vasculaire trombose geassocieerd met antifosfolipidensyndroom, Wegener-granulomatose, Sjögren-syndroom, Bell's palsy, Guillain-Barre-syndroom, multiple sclerose, auto-immuunziekte van de schildklier , vasculitis of glomerulonefritis

  • Patiënten met een voorgeschiedenis van auto-immuun hypothyreoïdie die een stabiele dosis schildkliervervangend hormoon gebruiken, komen in aanmerking
  • Patiënten met gereguleerde diabetes mellitus type 1 op een stabiel insulineregime of diabetes mellitus type 2 komen in aanmerking

  • Patiënten met eczeem, psoriasis, lichen simplex chronicus of vitiligo met alleen dermatologische manifestaties (bijv. patiënten met artritis psoriatica zouden worden uitgesloten) zijn toegestaan ​​op voorwaarde dat ze aan de volgende voorwaarden voldoen:

    • Patiënten met psoriasis moeten bij aanvang een oogheelkundig onderzoek ondergaan om oculaire manifestaties uit te sluiten
    • Uitslag moet minder dan 10% van het lichaamsoppervlak (BSA) bedekken
    • De ziekte is bij aanvang goed onder controle en vereist alleen lokale steroïden met een lage potentie (bijv. Hydrocortison 2,5%, hydrocortisonbutyraat 0,1%, fluocinolon 0,01%, desonide 0,05%, alclometasondipropionaat 0,05%)
    • Geen acute exacerbaties van onderliggende aandoening in de afgelopen 12 maanden (geen behoefte aan psoraleen plus ultraviolet A-straling [PUVA], methotrexaat, retinoïden, biologische middelen, orale calcineurineremmers; hoge potentie of steroïden)
• Geschiedenis van idiopathische longfibrose, pneumonitis (inclusief door geneesmiddelen veroorzaakte), organiserende pneumonie (d.w.z. bronchiolitis obliterans, cryptogene organiserende pneumonie, enz.) Geschiedenis van stralingspneumonitis in het stralingsveld (fibrose) is toegestaan
• Patiënten met actieve tuberculose (tbc) zijn uitgesloten
• Ernstige infecties binnen 4 weken voorafgaand aan cyclus 1, dag 1, inclusief maar niet beperkt tot ziekenhuisopname voor complicaties van infectie, bacteriëmie of ernstige longontsteking
• Tekenen of symptomen van infectie binnen 2 weken voorafgaand aan cyclus 1, dag 1
• Ontvangen intraveneuze (IV) antibiotica binnen 2 weken voorafgaand aan cyclus 1, dag 1. Patiënten die profylactische antibiotica krijgen (bijvoorbeeld ter preventie van een urineweginfectie of chronische obstructieve longziekte) komen in aanmerking
• Grote chirurgische ingreep binnen 28 dagen voorafgaand aan cyclus 1, dag 1 of anticipatie op de noodzaak van een grote chirurgische ingreep in de loop van het onderzoek

• Toediening van een levend, verzwakt vaccin binnen 4 weken vóór cyclus 1, dag 1 of anticipatie dat een dergelijk levend, verzwakt vaccin nodig zal zijn tijdens de studie en tot 5 maanden na de laatste dosis atezolizumab

  • Influenzavaccinatie mag alleen tijdens het griepseizoen worden gegeven (ongeveer oktober tot maart). Patiënten mogen geen levend, verzwakt griepvaccin krijgen binnen 4 weken voorafgaand aan cyclus 1, dag 1 of op enig moment tijdens het onderzoek
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken

• Ernstige, actieve comorbiditeit als volgt gedefinieerd:

  • Huidige (binnen 28 dagen na cyclus 1, dag 1) tekenen en/of symptomen van darmobstructie
  • Patiënten die ouderlijke hydratatie en/of voeding nodig hebben
  • Patiënten die een drainage-gastrostomiesonde nodig hebben
  • Bewijs van bloedingsdiathese of klinisch significante coagulopathie
  • Ernstige, niet-genezende of openspringende wond, actieve zweer of onbehandelde botbreuk
  • Voorgeschiedenis van bloedspuwing (>= 1/2 theelepel helderrood bloed per episode) binnen 1 maand na inschrijving voor het onderzoek

• Aanzienlijke cardiovasculaire of cerebrovasculaire aandoeningen, waaronder:

  • Ongecontroleerde hypertensie (systolische bloeddruk [SBP] >= 150; diastolische bloeddruk [DBP] >= 90)
  • Geschiedenis van een hartinfarct binnen 6 maanden
  • Instabiele angina
  • Functionele classificatie II, III of IV van de New York Heart Association
  • Baseline ejectiefractie =< 50% zoals beoordeeld door echocardiogram of multigated acquisitie scan (MUGA)
  • Cerebraal Vasculair Accident (CVA) of voorbijgaande ischemische aanval (TIA) binnen 6 maanden
  • Significante vasculaire ziekte (bijv. aorta-aneurysma waarvoor chirurgisch herstel nodig is of perifere arteriële trombose) binnen 6 maanden
• Voorgeschiedenis van abdominale/bekken- of tracheo-oesofageale fistel of gastro-intestinale perforatie en/of abces binnen 6 maanden voorafgaand aan de start van de behandeling
• Als patiënten in de vruchtbare leeftijd zijn en niet akkoord gaan om twee vormen van anticonceptie te gebruiken, komen ze niet in aanmerking
• Patiënten die een hysterectomie hebben gehad of van plan zijn een adjuvante hysterectomie te ondergaan na bestraling als onderdeel van hun behandeling van baarmoederhalskanker komen niet in aanmerking
• Patiënten die gepland zijn om te worden behandeld met adjuvante consolidatiechemotherapie aan het einde van hun standaard chemoradiatie
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie omdat bestralingstherapie mogelijk teratogene of abortieve effecten heeft. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met atezolizumab, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met atezolizumab.
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen moeten ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, voor de duur van deelname aan het onderzoek en gedurende de 5 maanden (150 dagen) na de laatste dosis van de studieagent. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen.
• Patiënten die bisfosfonaattherapie gebruiken voor symptomatische hypercalciëmie. Gebruik van bisfosfonaattherapie om andere redenen (bijv. osteoporose) is toegestaan
• Patiënten met een bekende maligniteit van het primaire centrale zenuwstelsel (CZS) of CZS-metastasen zijn uitgesloten
• Patiënten met een voorgeschiedenis van vesicovaginale, enterovaginale of colovaginale fistels